WHO 疫苗国家监管体系评估中市场监管板块指标浅析与启示

张慧茹

山东大学药学院

山东大学药品监管科学研究院

宋英杰

山东大学药学院

山东大学药品监管科学研究院

臧恒昌*

山东大学药学院

山东大学药品监管科学研究院

王凤山*

山东大学药学院

山东大学药品监管科学研究院

疫苗作为一种预防性生物制品类药品，其主要接种对象为健康人群和婴幼儿，一旦出现安全隐患将会对社会造成难以估量的影响。与其他普通商品不同，消费者一般无法自主判断疫苗的质量，只能依靠负责疫苗全生命周期监管的国家管理机构对疫苗质量进行管控。

世界卫生组织（World Health Organization，WHO）的疫苗国家监管体系（national regulatory authority，NRA）评估是对一个国家疫苗监管机构或体系监管能力的全面评估[1]。一个国家生产的疫苗具备联合国全球采购资格的2 个基础条件：一是疫苗生产国拥有独立、完善的疫苗NRA 并且通过WHO 正式评估；二是疫苗生产企业通过WHO 预认证（prequalification，PQ）[2]。

WHO 曾于1999 年、2001年和2005 年分别对我国疫苗NRA 进行评估，遗憾的是，评估结果均为“不通过”[3]。随着我国疫苗监管体系的不断健全完善，我国于2011 年首次通过NRA 评估，并于2014 年顺利通过复评估[4]。

2022 年8 月23 日，WHO宣布我国第三次通过疫苗NRA评估[5]。新一轮评估采用《WHO医疗产品国家监管体系评估全球基准工具（GBT）》修订Ⅵ第1版（以下简称GBT 修订Ⅵ第1版）作为评估依据[6]。本文将对WHO 疫苗NRA 评估进行简要介绍，结合我国疫苗市场监管现状解析GBT 修订Ⅵ第1 版市场监管（market supervision and control，MC）板块指标，并在此基础上提出促进我国疫苗市场监管工作的建议。

1 WHO 疫苗NRA 评估介绍

WHO 的职能包括监测区域和全球卫生状况和趋势，参与评价不同国家疫苗的可接受性[7-8]。世界上大多数国家的监管机构仍在努力达到WHO 成熟度水平要求，期望拥有稳定、运转良好和一体化的监管体系。WHO 疫苗NRA 评估的实质是对一个国家疫苗监管体系的定期外审职能评估，通常每3～7 年进行一次，以保证其提供的疫苗质量连续可控。通过NRA 评估，WHO 可以清楚地了解成员国的疫苗监管能力，判定其已达到成熟度水平，促进各国疫苗监管机构制定机构发展计划[6,9-11]。

GBT 作为第一个全球公认的客观评估和加强国家疫苗监管机构能力的评估工具，可以帮助NRA 进行自我评估和改进，是WHO 进行疫苗NRA 评估的主要依据。为持续保持GBT 合法性、独立性、公正性、灵活性、有效性等方面特质，WHO 会根据以往的使用经验、成员国相关反馈以及NRA 的发展情况等对其定期进行修订，逐步改进评估相关要求[11]。

目前GBT 最新版本为修订Ⅵ第1 版，该版本根据ISO 9004 纳入了“成熟度水平”的概念，允许WHO 从1 级到4 级对NRA 的整体成熟度进行划分，等级越高代表NRA 成熟度水平越高，成熟度达到3 级及以上水平意味着通过NRA 评估。

相比于旧版，GBT 修订Ⅵ第1 版整体评估标准更加严格，内容更加丰富，评估指标项大幅度增加。包括提供监管框架的国家监管体系（RS）与8 项NRA 核心监管职能（注册和上市许可、药物警戒、市场监管、机构许可、监督检查、实验室检验、临床试验监管、批签发），共九大板块。其中，市场监管和机构许可两大板块为新增板块，对质量管理体系建设、部门协调配合提出更高要求。

市场监管作为疫苗质量控制的关键领域之一，在确保医疗产品消费者安全方面起着至关重要的作用，因为它的目标是确保投放市场的疫苗产品符合预设的质量标准、安全性和有效性（即验证是否符合营销授权和GXP 指南），着眼于解决不合格和伪造疫苗产品问题的能力，主要涉及疫苗全生命周期管理环节中流通环节的监管。结合我国疫苗市场监管现状解析GBT 修订Ⅵ第1 版市场监管板块评估要求，查漏补缺，能够使我国疫苗市场监管水平对标国际标准，更快推动我国疫苗产品走向国际市场。

2 GBT 市场监管板块指标分析

GBT 修订Ⅵ第1 版市场监管板块涵盖6 个方面评估指标要求：①法律条款、法规和指南。旨在确保具备一套完整的法律框架支持疫苗相关市场监管活动，能够为NRA 开展有关进口活动、广告营销、伪劣医疗产品召回、储存和处理等市场监管活动提供必要法律授权。②组织和治理。具有责任明确的监管机构，各组织或利益相关方之间具有良好规范的沟通交流合作机制，有助于疫苗市场监管活动高效运作。③人力资源。NRA 内部拥有数量充足且技能熟练的人力资源，能够确保市场监管流程与活动按照国际最佳规范执行。监管人员需具备履行市场监管活动所需的特定专业知识与专业技能；监管机构需定期为监管人员制定、实施和更新培训计划，建立相应的培训效果评价机制。④监管程序。按照书面的已实施的标准程序或工作机制开展疫苗市场监管工作，以保证监管流程的一致性、有效性、公正性和相称性。⑤流程监控及结果和影响评估。建立数据库并定期评估NRA 进行市场监管活动的有效性，有助于NRA 进行任何必要的调整优化或问题追溯。⑥透明度、问责制和沟通。建立NRA 内部市场监管活动及相关信息有效沟通的机制，促进工作透明度和向公众宣传，以鼓励NRA对其监管任务负责。

市场监管板块涵盖主指标、亚指标、子指标3 个指标层次，主要涉及4 个主题：①进口活动的监管。②伪劣医疗产品的预防、检测和应对。③监测整个供应链中医疗产品质量的市场监督计划。④促销、营销和广告活动的监管。这4 个主题贯穿整个市场监管板块指标要求，构成子指标证据审查的主要元素。

市场监管板块包括6 个主指标，27 个亚指标，涵盖了法律法规、组织和治理、人力资源、监管程序、监管评估、透明度、问责制和沟通等多方面评估指标要求。每个亚指标项下有相应的子指标评估项，其中1 级成熟度指标11 个，2 级成熟度指标8 个，3 级成熟度指标52 个，4 级成熟度指标15 个，共计86 个。1级、2 级成熟度指标全部通过并且90%的3 级成熟度指标通过，即可达到WHO 要求的3 级成熟度水平，也就意味着通过了NRA评估[12]。GBT 修订Ⅵ第1 版市场监管板块指标汇总见表1。

表1 GBT 修订Ⅵ 第1 版市场监管板块指标汇总

3 我国疫苗NRA 建设分析

3.1 法律、法规与部门规章

NRA 履行疫苗市场监管职能需要一套完整的、书面的法律、法规与指南性文件等作为支持和授权。只有明确界定NRA的疫苗监管职能和权力范围，疫苗市场监管机构才能顺利开展监管活动，保障人民用药安全。WHO 认为，其成员国应发挥政治领导的作用，奠定坚实的疫苗市场监管法律基础，建立一套完整的疫苗市场安全监管法律法规体系[11]。

疫苗市场监管法律法规体系多涉及疫苗的储存、运输、召回等流通环节。本文通过查阅相关文献资料将我国主要的、与疫苗市场监管相关的法律法规及规范性文件进行汇总，见表2。

表2 我国与疫苗市场监管相关的法律法规及规范性文件汇总

3.2 市场监管机构

疫苗监管机构的职责明确，利益相关方间进行良好的沟通交流有利于疫苗市场监管活动高效开展。GBT 修订Ⅵ第1 版中将“利益相关方”定义为个人、团体或组织，涉及范围较为广泛，如疫苗市场监管机构、疫苗接种单位、疾病预防控制中心、卫生健康部门、WHO、疫苗生产企业、实验室、公众等均可纳入利益相关方的定义范围。

市场监管板块更偏向于上市后监管工作，不仅涉及国家药监局、国家市场监管总局、国家卫生健康委、国家疾控局、海关总署等国家级监管部门，还涉及省、市、县等多级监管部门联动，评估范围较为广泛。目前我国已建立起覆盖疫苗“研发-生产-流通-接种”全生命周期的监管体系，卫生健康部门负责预防接种的监管工作，药品监管部门负责疫苗从生产到使用所有环节的全程监管，两者通力合作，共同保障疫苗质量安全。当疫苗流通后期进入疾病预防控制机构后，虽然疫苗仍处于流通阶段，但主要由卫生健康部门进行监管，药品监管部门监督力度较弱，因此两部门存在一定的消息闭塞。目前两部门信息交流途径较为单一且交流制度过于形式化，缺少定期的、书面性的沟通交流机制，面对新突发性事件，无法及时将监管信息互通共享。

3.3 人力资源

拥有足够的经验丰富、专业技能过硬的工作人员是NRA 履行市场监管职能的必要条件。评估工具从人员数量、人员技能、人员职务说明以及人员培训计划和培训有效性验证等方面对疫苗市场监管机构提出了要求。实施疫苗市场监管活动需要足够的专业人员，负责当前监管活动的工作人员的工作资质如学历、专业知识等必须符合当前工作职位的需求。

我国按照统一市场监管的思路成立了市场监督管理局，越来越多的监管任务下沉到基层部门，基层部门已成为保障疫苗质量的中坚力量。人民公共卫生意识的提高使得我国疫苗市场主体不断扩大，疫苗监管面临新的挑战：一方面，基层一线执法人员紧缺，执法力量远远不能满足疫苗市场监管主体的需求；另一方面，市场监督管理局大多数采用“工商”“质监”“食药”三局合一模式，人员职业素养和专业技能参差不齐，与疫苗等药品监管专业对口的人员较少，无法满足疫苗专业性监管需求[13]。在疫苗市场监管人才缺失的背景下，基层人员编制不足、晋升空间狭小、“事多责任大”等现实问题又导致现有疫苗市场监管体系内基层人才资源流失严重。在如此多现实社会因素的影响下，我国疫苗市场监管体系开始出现不合理的人员结构“倒金字塔”现象，即顶层监管专业人员充实而基层一线疫苗市场监管执法专业人员匮乏现象。

3.4 市场监管程序

GBT 修订Ⅵ第1 版MC04指标部分围绕“程序”这一关键词展开。可用的规范性书面程序即标准操作程序（standard operation procedure，SOP）一方面可以确保疫苗市场监管活动的一致性、有效性和公正性，另一方面可以保证各项疫苗市场监管活动有据可依、有据可查、有据可证，从而确保最终监管决定的科学合理性。监管人员在凭借标准操作程序办事时需要留有监管记录和相应文件来证明是按程序执行，做到“有痕监管”。

文件的上传下达方式及方法是反映一个部门或单位工作条理性、程序性的重要指标。我国系统化、程序化观念相比于发达国家有一定的差距，市场监管单位上下级之间进行文件、通知转发等信息传递时，往往通过微信群、电话、工作邮箱等方式实现。这种传递方式在操作方便的同时也会带来材料混乱、重要文件丢失、后续工作梳理较繁琐等风险。部分单位无专属操作程序或文件多年未曾更新，监管记录多以纸质文件储存、流通，未能及时分门别类进行系统汇总，证据留存较为分散。

3.5 监管部门绩效

监管部门绩效机制的建立旨在确保疫苗市场监管活动的持续有效，后续可以对疫苗监管流程以及监管结果进行评估。主指标“MC05 具备监管绩效和输出的机制”成熟度水平为4 级，这一指标对NRA 提出了更高的要求。WHO 认为，仅仅依靠NRA 的成熟度水平无法提供足够的绩效信息，实施数据库和关键绩效指标（key performance indicator，KPI）有助于建立监管部门绩效考核机制。数据库的建立可以储存和整合分析疫苗市场监管活动的相关信息，能够可视化、数据跟踪后续监管活动。量化的关键绩效指标有助于监管绩效的监测，指导监管部门定向调整或优化。需要特别注意的是，MC05 指标是对整个疫苗市场监管部门绩效评价而非监管人员个人的绩效评估。目前我国尚未建立针对疫苗市场监管部门规范科学的绩效评估机制，绩效考核指标尚无统一的标准。

3.6 信息透明度

NRA 内部以及利益相关方之间进行有效沟通，有助于提高疫苗市场监管活动的透明度，增强利益相关方对监管体系的信心。为提高沟通效率和信息透明度，评估工具对NRA 提出了3 点要求：①NRA 内部针对市场监管活动进行沟通。②与不同利益相关方沟通，包括公众。③与其他国家以及区域和国际组织共享市场监管信息。目前我国为公众提供了免费疫苗信息查询服务，通过“中国药品监管”，“E 药云搜”等官方服务平台，公众可以查询疫苗的生产厂家、有效期、批次、批签发等相关信息[14]。但与其他发达国家相比，我国疫苗信息公开力度尚待加强，普通群众难以识别疫苗特有专业名词，无法正确理解和辨别疫苗真伪和疗效。

4 启示与建议

作为疫苗生产的第一梯队，今后WHO 对于我国疫苗NRA评估要求必然会更加严格。必须更加注重自身疫苗市场监管体系建设，将我国疫苗市场监管实际与国际标准相联系，做到“以外促内”，推动我国疫苗市场监管体系朝着规范化、程序化、国际化方向发展。基于GBT 修订Ⅵ第1版市场监管板块指标要求，本文将从以下几个方面提出促进我国疫苗市场监管工作的建议。

4.1 建好外部专家库

疫苗市场监管涉及预防医学、基础医学、药学、生物科学等多个专业领域，在遇到某些专业性极强的突发事件时，仅仅依靠体系内部专家很难解决所有问题。因此建议各单位之间可以联合设置外部专家库，在条件允许的情况下给予专家库一定的资金配套，以便于在遇到突发性紧急事件时快速从专家库中选定人员进行会商，提高风险应对的效率与科学性。

4.2 健全内部沟通交流机制

现代疫苗生产工艺的高度专业性、对特殊疾病的有效治疗性，导致仅依靠药品监管部门无法完成对疫苗全方位的有效监管。多部门联合监管成为解决当前疫苗市场监管难题的有效方法之一。疫苗的市场监管涉及卫生健康、药品监管、市场监管、司法等部门，在不良反应监测、产品抽查检验、行政执法、刑事案件移送等各具体工作环节中均存在交叉与沟通。因此各部门之间需建立定期的沟通交流机制，如疫苗管理联席会议制度、定期开展联合监管工作计划等，坚持多方联动，将药品监管、卫生健康、公安、司法、财政、医保等相关部门联系起来，统筹研究疫苗供应储备、补偿赔偿、流通秩序等重大问题，并及时通报工作进展情况，协同应对公共卫生等突发事件，共同保障人民群众生命安全和身体健康。

4.3 重视基层疫苗市场监管

基层疫苗市场监管作为面向群众的终端直接影响着人民用药安全，各区县疫苗市场监管执法环境复杂，监管对象众多，而我国疫苗市场监管体系存在人员结构欠合理现象。因此我国应重视基层疫苗市场监管人才需求，优化基层人员配置，通过畅通人才发展渠道、规范人员培训机制以及建立外部专家库等方式吸纳和培养优秀人才以缓解现有基层疫苗市场监管人员短缺现状。其次，通过定期开展培训工作提升监管人员个人业务水平，应用信息技术监管手段，优化监管流程，也可减少人力投入成本，一定程度上缓解基层监管人员工作压力。另外，建议加大基层疫苗常规、应急设备的资金投入，确保基层设施配备齐全。

4.4 确保公众行使监督权

为确保公众可以举报疑似伪劣疫苗产品，MC04.05 亚指标要求NRA 应具备允许公众举报疑似伪劣医疗产品的书面的、已实施的程序，在理想情况下，举报程序应简单易操作。人民群众知晓疫苗详细信息可促进其行使监督权，壮大我国疫苗市场监管力量。建议借助媒体、官网等公共信息服务平台宣传公众举报伪劣疫苗平台或通道，加大对疫苗生产企业安全信用评级、疫苗采购、招标信息、效用情况以及公众举报伪劣疫苗案件调查结果等信息的公开力度，公开内容要尽可能广泛全面并且使用通俗易懂的语言。可以进一步规范公众举报办理程序，做到“三及时”（及时告知受理情况，及时跟进查办进度，及时反馈调查处理结果），全过程接受群众监督。此举可打消部分群体对疫苗安全的顾虑，逐步建立起公众对我国疫苗市场监管体系的信心。

4.5 推行标准化、程序化监管

标准化简单地说就是能够实现“整齐划一”，提倡材料电子信息化管理，做到上传下达有条理，材料分类有目录，监管记录及时汇总。标准化并不等同于“雷同”，一项程序因部门职能或地区不同并不适用于所有同类型单位，因此可以按照自身特色对程序文件适当进行修正和转化，形成部门专属程序指南。在潜移默化中逐步培养监管人员“程序化”理念，以最少的成本消耗换取同样多的法律公正，向社会昭示其行为并不是恣意的产物，切实增强监管可信度。

4.6 督促疫苗上市许可持有人落实质量主体责任

“好疫苗”是设计和生产出来的，而不是监管出来的。因此NRA 在履行市场监管义务的同时，也要做好企业的服务者和引导者，充分发挥政策导向的积极作用，督促企业主动承担疫苗质量安全主体责任。在为企业解决“共性问题”的同时，也要重视企业的“个性问题”，深入了解企业需求和顾虑，必要时给予一定政策帮扶，让企业不害怕解决问题，主动加强与药品监管部门的联系与合作，及时报告收集到的疫苗不良反应信息。NRA 可定期与企业开展疫苗质量安全风险交流会，督促企业建立疫苗储运、预防接种监管档案和台账，鼓励企业开发疫苗上市后安全性检测网络和数据分析系统，利用信息化手段有效预防、积极应对疫苗质量安全风险，最大限度减小疫苗产品质量安全事件的危害。

4.7 建立疫苗市场监管体系内审机制

WHO 鼓励其成员国开展自我评估以加强国家疫苗监管体系，各国可在WHO 的支持下进行自查以确定现有监管体系的优势并改正缺陷。我国开展内审工作既是迎接WHO 疫苗NRA 评估的预演，也是对现有体系的梳理和优化。建议我国制定高效完善的机构内自查工作程序，建立起“自上而下”的部门绩效考核制度，根据各监管部门职能合理制定关键绩效指标，充分发挥疫苗监管系统如疫苗追溯监管系统、药品抽检系统、电子政务系统等的作用，及时识别、分析和评价体系内部潜在工作风险，高度重视内审发现的问题，利用机构内部自查进一步优化升级现有疫苗市场监管体系。

4.8 加强疫苗市场监管国际交流

疫苗安全问题是全球热点性问题，WHO 已充分意识到各国药品监管当局合作性组织在促进各国药品监管机构交换信息和开展多方协作方面的重要作用[15]。国际药品监管机构联盟（International Coalition of Medicines Regulatory Authorities，ICMRA）是一个由来自世界各个地区的主要药品监管机构组成的国际执行层面的联盟，能够在国际面临共同监管问题和挑战时发挥战略领导作用[16]。我国国家药品监督管理局作为国际药品监管机构联盟的成员之一，应充分利用此国际平台，根据WHO 现有指导原则和指南积极参与现有国际和区域疫苗市场监管行动，及时共享全球疫苗热点问题，如不合格和伪劣疫苗事件的调查结果和监管决策，为保障全球疫苗供应链安全贡献力量。

4.9 吸收国际疫苗市场监管理念

第三次NRA 评估并不是WHO 对我国疫苗监管体系评估的终点而是我国疫苗“走出去”的一个重要转折点。GBT 是客观评估药品和国家疫苗监管能力的全球标准，其具有“持续更新”的特点。该工具未来迭代会产生Plus 版本，适用范围进一步扩展至血液制品及医疗器械监管领域。我国应将WHO 疫苗NRA 评估作为提升我国整体市场监管体系的契机，拓宽监管思路，将GBT工具中的指标要求结合我国实际监管情况进行筛选和修改并推广至药品监管，建立一套与国际接轨、与时俱进的医疗产品市场监管体系。