CCTA在评估冠状动脉粥样硬化易损斑块中的应用价值⋆

于昊冉 刘挨师

1.内蒙古医科大学(内蒙古 呼和浩特 010000)

2.内蒙古医科大学附属医院影像诊断科(内蒙古 呼和浩特 010000)

近几年，随着社会的进步及生活质量的改善，冠心病的发病率和死亡率不断上升，已成为我国全因性死亡的主要病因[1]。既往认为心血管事件的发生与冠状动脉管腔狭窄存在极大关联[2]。但后续研究表明，管腔狭窄与心肌缺血、变异型心绞痛、急性心肌梗死，甚至心源性死亡等结局的相关性不高[3]。因此，管腔狭窄程度不能完全作为急性心血管事件的预测指标，其发生主要取决于管腔内动脉粥样硬化斑块的数目与性质[4]。Naghavi等在2003年将“所有具备破裂倾向、容易产生血栓和(或)发展迅速的高危斑块”定义为易损斑块(vulnerable plaque，VP)[5]。纤维及钙化成分占比越重，斑块越稳定，临床发生急性心血管事件的可能性越低；相反，如果脂质成分多即易损斑块占比高，斑块发生破裂的概率越大[6]。尸检结果表明，斑块破裂是所有急性冠脉综合征(acute coronary syndromes，ACS)的主要病理机制，占73%[7]。因此，在临床出现症状前可靠地诊断易损斑块是心血管疾病预防和管理的终极目标。

斑块破裂主要发生在以薄帽纤维动脉瘤(thin cap fibroatheromas，TCFA)为特征的易损斑块中，作为斑块破裂的前驱病变[8]，TCFA有如下特点：大于斑块体积30%的富含脂质的坏死核心；覆盖一层被炎症细胞浸润的薄层纤维帽(<65μm)；含有少量平滑肌细胞；正性重构；有新生血管形成；斑块内出血；血管外膜或周围炎；微小钙化[9]。TCFA具有的这些特征使易损斑块的检测成为可能。

长期以来，冠状动脉造影(coronary angio graphy，CAG)始终被视为是检测冠状动脉管腔狭窄情况的“金标准”。然而因CAG不能准确显示管壁斑块的结构和血管重构情况，在评价斑块表征方面具有难以避免的缺陷。而血管内超声(intravascular ultra sound，IVUS)虽有“活体组织学”之称，在对斑块性质的判断上拥有独特优势，但IVUS仅能对单一血管腔进行测量而不能同时检测整个冠状动脉的局限性，及其有创性和费用昂贵等问题限制了在冠状动脉粥样硬化中的应用。目前，诊断易损斑块的影像学检查方法主要为冠状动脉CT血管成像(coronary computed tomographic angiography，CCTA)。因此，全文就CCTA识别冠状动脉粥样硬化易损斑块的相关文献进行简要综述，旨在总结其技术发展及优势为CCTA应用于临床冠心病诊疗提供依据。

2 CCTA成像设备的进步

2.1 宽体探测器CT自20世纪80年代以来，多层螺旋CT心脏成像技术发展迅速，但因空间分辨率和时间分辨率及z轴覆盖有限，常会产生阶梯状配准伪影高估冠状动脉粥样硬化的钙化程度[10]。在这方面，16厘米广域覆盖CT扫描仪已经能够在一个心脏周期内的单个时间点对整个心脏进行容积成像，提高了时间分辨率和空间分辨率；扫描过程中无需床面运动，减少了产生配准伪影的机会。随着机架旋转时间的改进和运动校正算法的应用，最新版本的宽体探测器CT扫描仪即使患者心率较高依然能高质量成像[11]。同时，宽体探测器CT扫描仪还允许使用冠状动脉减影技术，其原理就是基于单一屏气法，使用相应血管的非对比度和对比度数据集获取图像进行配准和减去[12]。理论上，这可去除斑块中的钙化成分，使影像医生更清晰的判断余斑块特征。这些技术的出现，提高了CCTA对冠状动脉粥样硬化准确识别的可能，有机会在未来广泛应用于临床。

当然，宽体探测器CT扫描仪的相关技术还有待完善之处。成功实现减影CCTA最重要的因素是两个数据集的准确配准，但在近几年发表的研究[13]中，由于配准错误而被排除的片段比例仍然很高(53%)。虽然在病变严重的情况下可以考虑人工手动矫正，但这非常耗时。

2.2 双源CT双源CT(dual source computed tomography，DSCT)有2个球管、2个探测器，图像采集过程中2束X线间重叠率超过50%，其空间分辨率小于0.4mm，即便微小的组织结构也能高水平呈现。DSCT另一个潜在优势是组织表征，两个探测器在不同Kv电压下运行，即所谓的“双能CT”，可更好展示不同组织的衰减特性，在斑块性质分析中有重要作用。DSCT同样具有较好的时间分辨率，心率>100次/分图像质量仍能保持良好[14]；还具有功能强大的Circulation后处理软件，扫描后联合应用迭代重建算法、多层面重组、曲面重建、最大密度投影、容积再现和心血管优化分析软件等对图像进行处理，可有效提高冠状动脉病变的成像质量及对斑块的评估能力[15]。

关于DSCT在冠状动脉斑块中的应用，吴启源等[16]采用血管外膜面积减去血管腔面积来定量斑块体积。Schlett等[17]采用半自动软件直接检测非钙化斑块面积，优点是更接近组织病理学。Carrascosa等[18]以金标准IVUS为参照，发现由DSCT检测出的冠状动脉粥样硬化者中有99%的病变获得了IVUS的证实，这其中被DSCT诊断为易损斑块的233个病变中也有192个被IVUS确认，认为DSCT在判断冠状动脉粥样硬化斑块存在、成分等方面与IVUS相关性良好。Kitagawa等[19]认为在一定程度上，DSCT可替代IVUS用于评估因血管正性重构而在CAG检查中呈阴性的早期冠状动脉病变，有助于在疾病初期发现高危斑块并采取积极治疗。

不过，DSCT同样存在局限性。理论上DSCT在多层面重组后处理时可对斑块进行任意角度的观察、测量，但实际情况是无法实现对每个斑块的细致评估，造成对斑块偏心性存在检测误差[15]。其次在IVUS的图像上，斑块内膜与管腔、斑块外膜与血管外弹力膜间均分界明显；而在DSCT中管腔和斑块及血管外弹力膜的分界则显示不清，极大影响影像医生CT诊断结果的稳定性[20]。同时，DSCT仍无法明确鉴别脂质斑块和纤维斑块，影像诊断结论与组织病理学之间存在偏差，改善的方法为更进一步增强CT的采集速率，提升图像的密度分辨率及空间分辨率，尽可能消除运动伪影。

3 CCTA对易损斑块的识别

CCTA是目前最常用的非侵入性冠状动脉检查技术，作为CAG的替代检查，早期的CCTA多用于评估管腔狭窄。近年来，随着对动脉粥样硬化病理机制的认识及CT硬件设备和成像技术的发展与图像后处理软件的更新，CCTA已从评估简单的管腔狭窄程度向更全面的检测斑块成分及其功能状态转变。已有研究将易损斑块的CT影像特点总结为：低密度斑块、餐巾环征、正性重构和点状钙化[3，21]。(1)低密度斑块是指如发现低CT衰减的非钙化斑块，随机选取该处3个感兴趣区测量CT值，所得的平均CT值<30HU。富含脂质的坏死核心(低密度斑块)的出现是鉴别稳定斑块和TCFA最有效的方法之一，但平均CT值的最佳阈值仍存有争议。Leber等[22]的研究，将斑块依据CT值分为脂质斑块(CT值49±22HU)、纤维斑块(CT值91±22HU)、钙化斑块(CT值391±156HU)和混合斑块(CT值在纤维斑块与钙化斑块之间且混有钙化影)。(2)餐巾环征的定义是与管腔相接的中心低CT衰减、周围被环状稍高密度影(CT值≤130HU)包绕的病变。组织学分析发现，具有这项特征的斑块会拥有更大体积的坏死核心，并且其内通常存在微钙化，这进一步破坏了它们的稳定性，进而导致斑块破裂[23]。Feuchtner等[24]在对1469例冠心病患者的随访中发现，餐巾环征和低密度斑块是中低风险患者发生ACS强有力的预测因素。(3)随着病变的进展，管腔可有正性和负性2种重构模式。重构指数(remodeling index，RI)为血管腔最狭窄处的横截面积除以近、远端参照段横截面积的平均值，若RI≥1.05为正性重构，这时管壁向外扩张以尽可能保证管腔直径不变；RI<0.95为负性重构，会导致管腔狭窄程度加重；RI=0.95-1.05为无重构。已有研究发现[25]，较负性重构而言，正性重构管腔内的斑块常拥有更多的炎症细胞浸润和脂质成分，表明正性重构具有预测斑块易损性的作用。(4)点状钙化：目前因CT的空间分辨率达不到微钙化的显示阈值，所以CT上可检测到的危险钙化是点状钙化，这是CCTA中“微钙化”的概念；定义为CT斑块图像中直径<3mm的钙化部分，其长度不超过管腔直径的1.5倍，宽度不超过管腔直径的2/3且密度>130HU。Ozaki等[26]的研究认为点状钙化是TCFA中最常见的病变，可促使稳定型心绞痛患者病情恶化。

在ROMICAT II试验的研究中，低密度斑块、餐巾环征、正性重构和点状钙化均能独立预测ACS的发生，易损斑块至少具有以上1项CT表现[27]。同时，Voros等[28]的荟萃分析显示，依据CT表现，与IVUS的结果相比，CCTA对冠状动脉斑块的诊断效能良好，AUC为0.94，灵敏度和特异度分别为90%、92%。

4 钙化评分

除了通过特征性影像改变对冠状动脉粥样硬化斑块进行定性评估外，CCTA还可通过对血管壁成分的衰减分析，定量评估斑块中钙质成分的多少。CT上根据斑块内钙质成分的含量将其分为非钙化斑块、部分钙化斑块和钙化斑块，原钙化因子和抑制因子的平衡决定了钙化是否会发生以微钙化为代表的易损斑块向以大钙化为代表的稳定斑块转变[29]，钙化成分的大小是ACS发生与否的重要预测因子。

冠状动脉钙化评分(coronary artery calcium score，CACS)是评估斑块钙质负荷最有效的技术，被广泛用于冠心病临床危险分层。最常见的CACS系统是Agatston评分，它是由量化血管钙化位置所对应的高衰减体素面积(以mm2为单位)与其最大钙化病变密度(以HU为单位)所对应的加权分数的乘积确定的[30]。当最大钙化病变密度为130-199HU、200-299HU、300-399HU、≥400HU时所对应的加权分数依次为1、2、3、4。例如，冠状动脉左回旋支钙化面积为3mm2、峰值密度为240HU，得分为6分(3mm2×加权分数2)。由此制定了CACS的标准化评分：0分代表无钙化斑块，1-10分代表微小钙化斑块，11-100分代表轻度钙化斑块，101-400分代表中度钙化斑块，>400分代表重度钙化斑块。已证明CACS和CACS随时间的增长变化均可独立预测ACS[31-32]。同时，CACS为0是一个强有力的高存活率预测因子，与5年内极低水平的ACS发生相关[33]。此外，钙质量评分[34]和钙容量评分[35]也被证实可准确量化冠状动脉钙化情况。

但是，并不是所有增长的CACS都是病理的[36]，正常情况下CACS也会随年龄的增加缓慢增长，这种增长遵循可预测的进展曲线不会影响患者的风险预测。因此，CACS最需解决的问题一直是将生理性CACS和病理性CACS区分开。同时，CACS为0分不能100%排除ACS，在Pursnani等[37]的ROMICAT II试验CACS为0分的人群中，仍有0.8%最终发展为ACS。其次，IVUS研究表明钙化斑块不会受药物等干预措施影响[38]，CACS在评估冠状动脉钙化斑块消退方面用处不大，限制了其在冠心病二级预防中的价值。

5 CCTA衍生技术的发展

内皮剪应力(endothelial shear stress，ESS)、CT血流储备分数(computed tomographic fractional flow reserve，CTFFR)与脂肪衰减指数(fat attenuation index，FAI)是基于CCTA数据进一步处理衍生出的新量化指标，分别对腔内剪应力、主干分支血流储备与冠周脂肪浸润进行定量分析。

5.1 ESSESS是血液流动时摩擦血管内皮细胞表面产生的切向力，是由冠状动脉解剖的几何变化决定的。低ESS(<0.5Pa)易导致动脉粥样硬化的发生和发展，造成易损斑块的形成[39]。CCTA被认为是一种新的ESS评估工具，有希望克服对CAG和IVUS等侵入性检测的需要[40]。其原理为使用CT扫描仪采集冠状动脉图像，通过计算机模拟血流动力学为基础，导出血管局部的剪应力图[41]。Emerald等[42]回顾性分析了72名ACS患者中的66个罪犯病变和150个非罪犯病变，这些患者在ACS指征前1个月至2年间接受了CCTA，研究结果表明在不良斑块特征的基础上增加ESS可提高对未来ACS罪犯病变的检出率。

5.2 CT-FFRCAG成像的同时测定FFR一直被认为是识别有临床意义的冠状动脉斑块的金标准，有利于指导临床治疗策略[43]。但常规FFR测量价格高昂且为有创性操作。近几年根据CT数据构建冠状动脉形态结合计算机血流模拟获得的无创CT-FFR，可综合斑块的功能信息和形态参数，以新的无创性技术反映冠状动脉主干的血流储备能力，从而间接诊断高危斑块[44]。但该检查方式目前尚处于发展早期，仅适用于肉眼可见动脉粥样硬化的情况限制了其在冠心病二级预防中的应用，并突显了对能够在早期阶段检测动脉粥样硬化关键过程(如炎症、细胞坏死或凋亡)的非侵入性成像手段的需要。

5.3 FAI炎症是动脉粥样硬化斑块发展与破裂的关键因素[45]。冠状动脉炎症与其邻近血管周围脂肪组织的表型变化动态相关，现可通过由CCTA衍生的FAI来捕捉和量化[46]。已有研究分析表明冠状动脉周围较高的FAI与不良心血管事件风险正相关，且FAI=-70.1HU时为最佳阈值[47]。FAI可在冠状动脉树的任何节段测量，与冠状动脉狭窄的严重程度无关；其独立于患者的全身炎症，可作为早期冠状动脉粥样硬化易损斑块形成的检测指标[47-48]。同时，由于具有动态测量的特性，FAI可作为疾病活动的标志跟踪冠状动脉炎症随时间的变化，反映动脉粥样硬化抗炎治疗效果，在冠心病一、二级预防中都具有显著价值[49]。

6 不 足

尽管CCTA在识别易损斑块中有了长足进步，但现阶段还存在许多不足。首先，CCTA的空间分辨率仍不及CAG和IVUS，导致其不能识别TCFA的薄层纤维帽且难以区分斑块内出血和富含脂质的坏死核心，这成为CCTA斑块表征的主要技术限制之一。另一个局限性是到目前为止，从CT图像中提取冠状动脉斑块的研究大多是基于衰减值的差异，这难以准确评价斑块性质。例如，由于非钙化斑块的CT强度相似，CCTA很难区分纤维斑块、脂质斑块和二者的混合斑块[50]。同时，部分容积效应的存在进一步限制了CT在区分不同衰减值的相邻结构时的空间分辨率[51]。此外，CCTA扫描中难以避免因相位配准错误引起的模糊或阶梯状伪影及冠状动脉支架等高衰减结构导致的波束硬化伪影，这同样会影响图像质量[51]。今后势必需更多技术创新来克服这些困难。

7 总结

早期识别易损斑块，并在发生ACS前进行治疗是冠状动脉粥样硬化斑块成像的最终目的。虽然面临诸多挑战，但随着技术的不断发展，未来CCTA成像有望成为无创性识别ACS高危患者及冠状动脉疾病个性化诊治方面最有效的手段。最近的数据也支持CCTA作为动脉粥样硬化非侵入性评估的主要诊断工具，推荐作为有症状的冠心病患者的初始检查[52]。