右美托咪定对老年患者腹腔镜下根治性肾切除术围术期氧化应激、炎症及急性肾损伤的影响

苏雨薇,刘永哲,2*,董钰妍,孙 闻,邓浩伟

0 引言

肾细胞癌(Renal cell carcinoma,RCC)约占所有癌症的3%,所有肾脏恶性肿瘤的90%,是泌尿外科最常见的肾脏实质恶性肿瘤[1],其治疗方法仍首选手术治疗。腹腔镜根治性肾切除术(Laparoscopic radical nephrectomy,LRN)与开放根治性肾切除术相比,住院时间明显缩短,围手术期失血更少,镇痛需求更低[1],为临床首选。LRN术后急性肾损伤(Acute kidney injury,AKI)的发生率高达50%以上[2],其可能原因为手术创伤导致机体产生氧化应激,术中切除患侧肾脏而导致肾单位损失,LRN术后发生AKI与发展为远期慢性肾脏病有强相关性[3],高龄患者更是高发群体[4],因此,研究如何降低AKI的发生率具有重要意义。右美托咪定(Dexmedetomidine,DEX)作为一种高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂,可通过抗炎、抗氧化和抑制交感等作用减轻患者肾损伤[5],但既往研究大多集中在DEX对心脏手术[5-6]和脓毒血症[7-8]所致AKI的影响,而DEX能否改善LRN后AKI的发生则鲜有报道。本研究旨在探讨DEX对老年患者LRN围术期氧化应激、炎症及AKI的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究获得解放军总医院第三医学中心医学伦理委员会批准(KY2021-023),并在中国临床试验中心注册(ChiCTR2100055100)。选择2022年1月至2022年8月解放军总医院第三医学中心接受LRN的RCC患者90例为研究对象。纳入标准:①行腹腔镜下单侧肾癌根治术;②年龄≥60岁;③ASA 分级为I～Ⅲ级;④术前肝肾功能正常;⑤获得知情同意书。排除标准:①严重的心、肺、脑疾病;②无功能肾;③腹腔镜手术转开放性手术;④术中出现严重心率慢、血压低者。根据随机数字表法将患者分为右美托咪定组和对照组,每组45例。

1.2 麻醉方法 两组患者术前常规禁饮食。入室后常规监测心率(HR)、血压(MAP)、心电图和脉搏氧饱和度,建立静脉通路,局麻下行桡动脉穿刺监测动脉压。麻醉方式采用静吸复合麻醉。开放静脉后,输入平衡液。右美托咪定组于麻醉诱导前15 min静脉泵注DEX 0.6 μg/kg负荷剂量,随后持续泵注0.4 μg/(kg·h)至术毕前半小时,对照组经静脉持续泵注相同剂量的0.9%氯化钠注射液。麻醉诱导:静脉注射咪达唑仑0.06 mg/kg,丙泊酚1.5 mg/kg,舒芬太尼0.5 μg/kg,苯磺顺阿曲库铵0.15 mg/kg。麻醉诱导完后行气管插管,机械通气辅助呼吸,维持潮气量为6～8 ml/kg,调整呼吸参数,确保呼气末CO2分压为35～45 mmHg。术中维持使用七氟烷1%～2%,丙泊酚4～12 mg/(kg·h),瑞芬太尼0.1～0.2 μg/(kg·min),根据术中情况调节用药量,按需给予苯磺顺阿曲库铵和舒芬太尼。

1.3 观察指标 收集患者的一般情况,包括年龄、性别、体重指数(Body mass index,BMI)、美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists,ASA)分级、高血压、糖尿病、心血管疾病。记录两组患者入室(T0)、气管插管即刻(T1)、开气腹时(T2)、拔管后即刻(T3)、出室前(T4)的MAP和HR,术中拔管时间、尿量和血管活性药物使用情况,手术结束时间,住院天数及T0和术后2 d(T6)的血肌酐(Serum creatinine,SCr)、肾小球滤过率(Glomerular filtration rate,eGFR)、尿素(Urea)、胱抑素C(Cystatin C,Cys C)、β2微球蛋白(β2-microglobulin,β2-MG)、C反应蛋白(C reactive protein,CRP)。根据KDIGO指南诊断标准,术后AKI诊断标准为在48 h内SCr上升≥26.5 μmol/L,或7 d内SCr比基础水平升高1.5倍及其以上[3]。AKI分期:I期:SCr比基础水平升高1.5～2倍或SCr上升≥26.5 μmol/L;II期:SCr比基础水平升高2～3倍;III期:SCr比基础水平升高3倍以上或SCr上升≥353.6 μmol/L[3]。

1.4 实验室指标测定方法 在T0、T4、术后1 d(T5),抽取静脉血5 ml,收集血液样本离心并取上清。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测核因子E2相关因子2(Nrf2)、白细胞介素6(IL-6)、谷胱甘肽(GSH)、晚期氧化蛋白产物(AOPP);采用生化检测超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、总抗氧化能力(T-AOC)。

2 结果

2.1 两组患者一般情况比较 两组患者年龄、性别、BMI、ASA分级、合并疾病、手术时间、尿量、术后拔管时间、住院天数及AKI发生率和分级,差异均无统计学意义(P>0.05)。右美托咪定组术中使用血管活性药物(麻黄碱)多于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 两组患者一般情况比较

2.2 两组患者不同时间点MAP与HR的比较 与T0比较,对照组在T1、T2时MAP明显降低(P<0.05),在T1、T2时HR明显降低,T3、T4时HR均升高,差异有统计学意义(P<0.05);右美托咪定组在T1、T2、T4时MAP明显降低(P<0.05),在T1、T2时HR明显减慢(P<0.05)。与对照组比较,右美托咪定组患者在T3、T4时HR显著减慢(P<0.05),其余指标比较差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 两组患者不同时间点MAP与HR的比较

2.3 两组患者不同时间点氧化应激指标水平比较 T0时,两组Nrf2、GSH、SOD、MDA、AOPP、T-AOC水平间的差异均无统计学意义(P>0.05)。与T0比较,对照组T4、T5的MDA水平均升高(P<0.05),GSH、SOD水平均降低(P<0.05);右美托咪定组T4的MDA水平升高,T4、T5的T-AOC水平均升高(P<0.05),T4、T5的Nrf2、SOD、AOPP水平均降低(P<0.05)。与对照组比较,右美托咪定组T4、T5的各时间点Nrf2、MDA、AOPP水平均低于对照组(P<0.05),GSH、SOD、T-AOC水平均高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 两组患者不同时间点氧化应激指标水平比较

2.4 两组患者不同时间点IL-6水平比较 T0时,两组IL-6水平差异均无统计学意义(P>0.05)。与T0相比,两组IL-6水平在T4、T5均升高(P<0.05)。与对照组比较,右美托咪定组T4、T5时的IL-6水平均低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表4。

表4 两组患者不同时间点IL-6水平比较

2.5 患者围术期SCr、eGFR、Urea、Cys C、β2-MG、CRP水平比较 两组T0与T6比较,SCr、eGFR、Urea、Cys C、β2-MG、CRP均有统计学意义(P<0.05)。与对照组比较,T0与T6时间点,SCr、eGFR、Urea、Cys C、β2-MG、CRP水平比较差异均无统计学意义(P>0.05),见表5。

表5 两组患者围术期SCr、eGFR、Urea、Cys C、β2-MG、CRP水平比较

3 讨论

近年来,LRN已逐渐取代了开放根治性肾切除术,尽管其可减少创伤,但手术、气腹和充放气时腹内压增加可致内脏缺血再灌注和氧化应激。此外,血流动力学改变和CO2作用也进一步促使气腹期间的氧化应激[9]。有研究显示,DEX能改善老年LRN术后认知功能和炎症[10],但对其氧化应激、急性肾损伤的影响鲜有研究。

活性氧(ROS)介导的氧化损伤在AKI的发病机制中起重要作用[11]。在氧化应激状态下,SOD、GSH充当自由基清除剂,SOD主要是清除对机体有害的超氧阴离子自由基,GSH在保护细胞免受氧化损伤中起重要作用。T-AOC则反映了各种抗氧化物质和抗氧化酶等构成的总抗氧化水平。MDA、AOPP都反映了机体的氧化损伤程度,MDA是脂质过氧化产物,AOPP是蛋白质过氧化产物,AOPP的积累参与了肾脏疾病的进展,可通过抑制自噬导致肾小管上皮细胞损伤[12],AOPP被认为是AKI和慢性肾损伤的潜在生物标志物[13],甚至AOPP水平对术后AKI恢复有良好预测作用[14]。本研究结果显示,两组术后的SOD、GSH较术前均不同程度降低,对照组各时点的T-AOC无显著变化,而右美托咪定组T4、T5的T-AOC水平明显增高;右美托咪定组T4、T5的SOD、GSH、T-AOC水平均高于对照组,MDA和AOPP水平均显著低于对照组。说明手术所致氧化应激消耗了抗氧化剂SOD、GSH,但对机体的总的抗氧化能力无显著影响,DEX能够增强机体总的抗氧化能力,显著降低了T4、T5时间点的氧化应激损伤。

Nrf2是调节多种抗氧化基因的关键转录因子,参与各种炎症反应。有研究表明,Nrf2-GSH信号转导与减轻肾脏纤维化相关,Nrf2增加有益于慢性肾脏疾病[15]。本研究显示,对照组各时点的Nrf2无显著变化,而右美托咪定组术后Nrf2显著下降,并且T4、T5的Nrf2水平均低于对照组,结果与其他研究一致[16-18]。有研究认为,Nrf2下降是由Nrf2抗氧化通路代偿性激活所致,DEX激活Nrf2-GSH通路,引起GSH的合成和再生增加,GSH表达上调导致Nrf2代偿性下降[16,19]。

IL-6是一种多效性细胞因子,是炎症反应的标志物。研究表明,术后首次IL-6浓度升高与AKI风险增加显著相关,IL-6可预测成人心脏手术术后AKI 和长期死亡率[20],发生AKI后,IL-6在肾纤维化期间高表达,具有加速肾纤维化的功能,沉默IL-6可以改善AKI后的肾纤维化[21]。当机体处于应激状态下,IL-6、IL-1、TNF-ɑ等炎性因子可诱导肝细胞合成CRP。Nrf2可以通过IL-6启动子中的抗氧化反应元件诱导IL-6的表达,是IL-6基因转录的有效激活因子[17]。本研究结果显示,两组IL-6水平在手术结束时显著上升,T5低于T4;右美托咪定组各时点的IL-6水平均低于对照组。虽然右美托咪定组T6的CRP水平略低于对照组,但差异并无统计意义。说明手术激活机体炎症反应,术后1 d炎症反应开始降低,DEX能降低IL-6水平,抑制炎症反应。两组CRP水平差异无统计学意义,可能因为采集时间点为术后2 d,两组CRP水平已逐渐持平。虽然本研究发现,右美托咪定组Nrf2、IL-6水平均较对照组降低,但无法得到Nrf2、IL-6之间是否具有相关性。

本研究发现,DEX虽可以减轻老年患者LRN围术期的氧化应激反应和炎性反应,但没有降低术后AKI的发生率。根据KDIGO指南诊断标准,SCr是诊断AKI的重要指标,但SCr不是急性肾损伤的早期敏感指标,其受到许多肾外因素影响[22]。因此,本研究同时收集了早期肾损伤的敏感指标Cys C和β2-MG,但结果显示两组之间SCr、eGFR、Urea、Cys C、β2-MG的差异均无统计学意义,可能是由于LRN术中肾脏切除,肾单位损失过多,即使DEX减轻老年患者LRN围术期的氧化应激损伤和炎性反应,仍不足以改善肾单位急剧减少所导致的AKI。尹芳等[23]将30例腹腔镜肾部分切除术患者随机分为DEX组和对照组,结果显示,DEX对LPN围术期有显著的抗炎作用,对肾功能有一定的保护作用。Turan等[24]对798例接受体外循环心脏手术的患者进行了一项前瞻性研究,发现DEX对术后AKI无明显改善作用,甚至使随机分组应用DEX的患者肾功能略有恶化,其认为可能是使用DEX后患者低血压造成的。本研究中右美托咪定组患者使用升压药麻黄碱明显多于对照组,各时点两组患者的MAP虽然差异无统计学意义,但在T1、T2、T4时间点上,右美托咪定组都略低于对照组。虽然DEX能降低患者的氧化应激损伤和炎性反应,但DEX导致的低血压可能对肾脏也存在不利影响,这可能是DEX未能降低此类手术术后AKI发生率的原因。

综上所述,DEX能减轻老年LRN围术期氧化应激损伤及炎症反应,但不能降低LRN术后AKI发生率。