粪菌移植在消化系统疾病中的应用进展

陈虹燕,张寅,凌贤龙

(重庆松山医院,重庆 401120)

粪菌移植(FMT)是将健康人粪便中的功能菌群通过一定方式移植到患者肠内,以调节肠道菌群失衡,重建肠道微生态系统,达到治疗或辅助治疗肠内肠外疾病的目的[1]。2018年粪菌移植正式写入我国《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》[2],同年获得广州市发改委审批,具有正式收费编码。随着科学研究的不断深入与进步,FMT已成为一项成熟的临床技术,应用广泛。为进一步规范该技术,2020年我国出台了两部专家共识,《菌群移植标准化方法学的建立与临床应用中国专家共识》[1]以及《菌群移植途径的选择与建立临床应用中国专家共识》[3]。随着FMT技术的广泛应用,对其适用范围的合理、准确界定显得尤为重要。然而目前,FMT的应用尚介于过度宽泛和过度严格的矛盾中。本文旨在通过总结最新临床研究,对粪菌移植在消化系统疾病(如功能性胃肠道疾病、炎症性肠病、艰难梭菌感染、慢性肝脏疾病等)的应用进展进行综述,为该项技术的应用提供循证医学依据。

1 FMT的应用现状

FMT在治疗消化系统常见疾病,如肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)、功能性消化不良(FD)、功能性便秘(FC)、艰难梭菌感染(CDI)中的疗效已得到广泛肯定,也被推荐用于非消化系统疾病,如神经精神系统、代谢系统和肿瘤免疫等的治疗。《菌群移植标准化方法学的建立与临床应用中国专家共识》[3]明确指出FMT的入选标准:明确与肠道菌群紊乱有关的肠道内疾病、肠功能障碍性疾病、肠道感染性疾病、肠道免疫性疾病等。

2 FMT在消化系统中的应用

2.1 艰难梭菌感染

根据《中国成人艰难梭菌感染诊断和治疗专家共识》[4]推荐,FMT适用于复发性CDI(rCDI),尤其是第三次发作以后。FMT在治疗CDI,尤其是复发性、难治性CDI方面具有良好的疗效和较高的安全性[5]。其作用机制可能在于,人体肠道菌群是一个高度复杂的微生物群落,但抗生素降低了肠道微生物的多样性。与无CDI患者的粪便菌群相比,rCDI患者的粪便菌群在细菌组成上变化较大,生态多样性明显下降,物种丰富度较低[6]。此外,《儿童抗生素相关性腹泻诊断、治疗和预防专家共识》[7]也明确指出:对于复发或严重的CDI患儿,建议行FMT。因此,CDI是目前FMT所有适应证中最确定的一个[8]。为进一步规范诊疗,根据中华粪菌库的实施方案推荐[9],严重肠道感染,包括CDI、因检验条件无法明确病原菌的难治性抗生素相关性腹泻、伪膜性肠炎、多重耐药菌感染,经过规范治疗失败的情况下可考虑采用FMT治疗。

2.2 肠易激综合征

大量国内、外研究显示[10-12],FMT在治疗IBS中疗效显著,临床缓解率高达70%。我国2020年指定的《菌群移植标准化方法学的建立与临床应用中国专家共识》也明确推荐IBS为FMT的适应证。一项随机、双盲、安慰剂对照研究[13]将165 例IBS患者随机分为安慰剂组(自身粪便)、30 g FMT组和60 g FMT组,通过胃镜给药,分析3 个月后IBS症状改善情况、1个月后生态失调指数(Di)降低和肠道细菌谱的改变。结果指出,接受安慰剂、30 g FMT和60 g FMT的患者缓解率分别为23.6%,76.9%和89.1%。接受FMT的患者都伴随着疲劳和生活质量的显著改善,肠道细菌谱也发生了显著变化,FMT不良事件为轻度自限性胃肠道症状。结论说明,FMT是治疗肠易激综合征的有效方法。使用具有正常和有利的特定微生物特征的明确供体是FMT成功的关键,对FMT的反应随剂量增加而增加。但是,由于国内对FMT的认识不足,部分省市尚无收费编码,FMT作为IBS的治疗方法并未被《2020年中国肠易激综合征专家共识意见》[14]推荐。根据临床应用经验,FMT通常用于传统药物治疗失败或疗效不佳的情况。然而,由于IBS患者门诊就医率高,年平均诊疗费用高,失败率高,同时合并心身疾病,初始治疗成功与否非常关键,因此,将FMT作为一线治疗方法似乎是大势所趋,但仍有待进一步论证。

2.3 炎症性肠病

IBD包括克罗恩氏病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。FMT在IBD患者诱导临床以及内镜缓解、维持缓解甚至促进组织学愈合方面的疗效已得到证实[15]。澳大利亚2020年发布的《粪菌移植在临床实践中的应用》是首个指出FMT在诱导轻-中度UC缓解有效的外文共识[16]。我国2018年《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》[2]指出:菌群移植在IBD治疗中也提示具有较好的疗效。我国《炎症性肠病合并机会性感染专家共识意见》[17]指出:粪菌移植对于合并有艰难梭状芽孢杆菌感染的IBD患者有效,效果甚至优于甲硝唑和万古霉素。此外,来自安徽医科大学附属第二医院的一项研究指出[18],针对复发性活动性UC,与5氨基水杨酸(5-ASA)、激素比较,接受单一的FMT治疗的患者第4周、第8周的临床缓解率更高,治疗6 个月后两者疗效比较无统计学意义,且结论表明FMT在复发性UC患者长期维持缓解方面具有良好的疗效和安全性。然而,随着多种生物制剂的研发获批和临床应用,如英夫利西单抗、维得利珠单抗、阿达木单抗、乌司奴单抗,IBD患者的维持缓解率和黏膜愈合率都有显著提高,尤其是当生物制剂纳入国内医保后,应用将更为广泛。因此,FMT目前仍主要应用于生物制剂无效或效果不佳以及合并CDI感染的情况。

2.4 慢性肝脏疾病

慢性肝病主要包括代谢性脂肪肝性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化等,与许多慢性肝病有关的微生物代谢物或成分主要包括胆汁酸、短链脂肪酸、乙醇及代谢物、胆碱、病原体相关分子、细胞壁成分和DNA,且与肠道菌群改变息息相关[19]。以改善肠道微生态失衡、维持肠黏膜屏障完整性和调节肝脏对肠道微生物的免疫反应为切入点的治疗有望成为慢性肝病新的治疗方法。

第一,慢性乙型病毒性肝炎(以下简称慢性乙肝):厦门大学附属中山医院报道了一项将FMT用于慢性乙型病毒性肝炎的病例对照研究[20],结果指出在18 例经核苷类药物抗病毒治疗的乙肝病毒e抗原(HBeAg)阳性患者中有5 例接受FMT治疗,另13 例纳入对照组,两组都继续使用核苷类药物抗病毒治疗,最后发现FMT组患者血清HBeAg滴度下降,其中3 例患者实现了HBeAg转阴。然而,对照组均未实现HBeAg阴转。国内有研究[21]指出,FMT在降低慢性乙肝病毒(HBV)感染患者乙肝病毒表面抗原(HBsAg)和HBeAg滴度、增加肠道微生态多样性等方面具有一定疗效。但受限于核苷(酸)类似物及干扰素在治疗乙肝上的绝对地位,FMT单纯用于治疗慢性乙肝的情况尚处于临床研究阶段。为实现世界卫生组织提出的到2030年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生危害的目标,FMT作为一项较为成熟的治疗技术,值得进一步加快深入研究。

第二,肝硬化合并自发性细菌性腹膜炎(SBP)或CDI:肠道菌群易位被认为可能是肝硬化进展的因素之一,菌血症后导致的致病菌腹水定居假说是目前被广泛认可的学说[22],但SBP的根本发病机制至今尚未明确。目前已有FMT用于治疗肝硬化合并自发性腹膜炎的病例[8,23],移植后14 d,患者腹腔积液减少,炎症缓解,肝功能较前改善。

第三,肝功能衰竭、肝性脑病(HE):《肝衰竭诊治指南》(2018年版)[24]指出,FMT作为一种治疗肝衰竭尤其是肝性脑病的新思路,可能优于单用益生菌,并明确推荐FMT可用于轻微肝性脑病的治疗。Bajaj等[25]在一项开放性随机对照试验中纳入20 例至少有2 次肝性脑病发作史的患者,首次比较了单次FMT与标准治疗之间的疗效差异。结果显示,FMT在治疗肝性脑病方面有一定的疗效。结合前文腹水定居假说、肠道微生态、脑肠肽等方面的研究[26],可能的主要作用机制在于恢复HE患者的肠道菌群多样性,增加优势菌群,降低血氨水平,进而改善患者的认知功能。但由于终末期肝病患者病死率高,FMT应用的安全性及经济学价值有待进一步研究。

第四,代谢相关脂肪性肝病(NAFLD):肠道微生态和NAFLD之间主要通过以下三方面相互作用,即肠-肝轴,肝脏微环境和肠道微生物群(GM)衍生代谢物,肠道微环境和转基因衍生代谢物[27]。大肠埃希菌、普雷沃菌和链球菌丰度增加,而粪球菌、粪杆菌和瘤胃球菌的丰度降低是NAFLD的普遍肠道细菌特征[28]。NAFLD患者血清中梭属菌、副磷菌属、番茄红霉属、弯孢霉属、黄褐孔菌属、副血球菌属等真菌的相对丰度较高,而钩端螺旋菌、拟石霉属和镰刀菌属的相对丰度较低,差异有统计学意义(P<0.05),说明肠道真菌也在NAFLD的发生发展中起一定作用[29]。一项基础研究表明[30],通过改变不同细菌的丰度可以调节小鼠的脂质代谢或肠道通透性,最终缓解NAFLD。一项双盲随机对照试验[31]将肝脂肪变性的个体随机分配到两个组,瘦素供体(同种异体)或自身(自体)FMT,研究观察到坏死炎症组织学有改善趋势,并发现同种异体FMT后参与炎症和脂质代谢的肝脏基因表达发生了显著变化。温州市人民医院消化内科一项研究[32]结果显示:经FMT治疗后的NAFLD患者肝功能、血脂、脂肪浸润程度和肠道菌群丰度得到显著改善。FMT可以提高肠道产丁酸盐菌,改善代谢综合征患者的肠道菌群,增加胰岛素敏感性,进而调节这类人群的内环境,起到治疗作用。

第五,酒精性肝病:饮酒与乳酸杆菌种类的减少有关,乙醇会减少短链脂肪酸(SCFAs)的生物合成,导致肠道屏障功能障碍,通过破坏上皮紧密连接诱导肠道渗漏,导致细菌易位,内毒素或肽聚糖通过刺激肝脏受体引发细胞炎性因子释放[33]。一项旨在研究重度酒精性肝炎(SAH)患者微生物组成的试验[34],招募了24 例SAH患者和24 例健康对照者,4 周后,在8 例完成利福昔明治疗的SAH患者中收集了额外的粪便样本。结果表明:与健康对照组相比,SAH患者的粪便微生物组在肠道细菌和细胞外囊泡方面具有较低的α多样性和较高的β多样性,说明SAH患者存在微生态失调。

此外,FMT饱受争议的还有供体的来源、安全性及长期疗效等。目前,世界范围内的大型菌群库有20多家(不包括公司性质的小型粪菌库)。2012年,我国南京医科大学第二附属医院建立了医院菌群库,最初仅用于院内患者的救治和临床研究,截至目前,该菌群库提供的FMT治疗占中国粪菌移植60%以上[9]。FMT的安全性总体呈现较高水平,《生物医学新技术临床应用管理条例》将菌群移植归为中低风险生物医学新技术。据报道,常见的轻、中度不良反应为恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻等,严重的不良反应主要是肠源性感染或介入操作过程中出现误吸、消化道出血、穿孔等,为罕见事件。故可将FMT不良事件归为医源性和患者本身,在一定程度上是可以预防和监控的。关于FMT的长期疗效,目前尚缺乏长期的大型队列研究证实,存在争议。

3 小 结

随着临床研究的深入,粪菌移植日趋成熟、应用广泛,尤其是在消化系统领域,在艰难梭菌感染的治疗上疗效最为确切,已被专家共识明确推荐。但随着FMT应用的深入,从中暴露出的问题也日渐显著,如临床指证过于严格或宽泛、部分省市尚无统一收费编码、伦理的限制以及患者层面对于技术认识的局限。本文总结了近年国内外临床研究,通过对粪菌移植在消化系统疾病中的应用探讨,希望在不久的将来,其临床适应证能得到明确界定,为规范和推广应用提供参考价值。