遗传性非肌性肌球蛋白重链9基因相关疾病1例

刘震宇 王利纯 邓明依 张希哲 王文凤

1广州中医药大学第二临床医学院（广州 510405）；2广东省中医院珠海医院（广东珠海 519015）

患儿，女，13 岁，2022 年11 月22 日因“尿蛋白阳性6 年余，血肌酐升高1 年余。”入院。症见：疲倦乏力，头晕无头痛，颜面及双下肢轻度浮肿，少许腰酸痛，解泡沫尿，纳眠一般，大便可。体格检查：体质量：42 kg，身高：155 cm，BMI：17.48 kg/m2，血压：130/79 mmHg，贫血貌，口唇、眼睑稍苍白，双下肺呼吸音减弱，可闻及少许湿罗音，心率90 次/min，律齐，无杂音，腹部查体未见异常，双下肢轻度凹陷性浮肿。月经史：11（5-7/28-30）末次月经2022 年11 月20 日，月经淋漓不尽。家族史：患儿父亲MYH9-RD、维持性血透病史。患儿还有一双胞胎哥哥，体健，其余家属无相关疾病病史，其余家属未行相关基因检测。

辅助检查：血常规：RBC 2.47 × 1012/L，Hb 68 g/L，PLT 28 × 109/L。生化：ALB 28.3 g/L，Urea 13.7 mmol/L，Cr 474 μmol/L，UA 383.0 μmol/L，K 5.60 mmol/L，TCO219.2 mmol/L。尿微量白蛋白/尿肌酐5 203.9 mg/g 肌酐。24 h 尿蛋白定量：13 310.15 mg/24 h。贫血三项：FER 10.9 ng/mL，B12642.2 pmol/L，血清铁饱和度13%。自免12 项：抗U1-RNP 抗体（±）、抗核抗体（±），核型核颗粒型，效价1∶100。血糖、心肌酶、BNP、凝血、血管炎3 项、ANCA3 项、补体、血清免疫固定电泳、胸片、心电图、腹部彩超均正常。心脏彩超：EF：68%，主动脉瓣、二尖瓣、三尖瓣返流（轻度）。泌尿系彩超：双肾实质回声弥漫性稍增强，考虑双肾功能不全声像，左肾小结石。

患儿6 岁时，2016 年10 月17 日因“皮疹2 周，泡沫尿伴腹痛1 周”于广州市第一人民医院就诊，肾穿刺病理提示：过敏性紫癜性肾炎（Ⅴ型）（如图1 所示），完善基因检测，诊断为MYH9 相关综合征［c.2104C＞T（p.R702C）位点杂合突变，变异遗传自送检父亲］，（1）双耳中度感音神经性聋；（2）视神经节细胞通路中度损，右眼3）。血小板减少症，予激素、甲基泼尼松龙（MP）冲击、骁悉、他克莫司治疗，出现尿少，无水肿，2016 年12 月21 日转入中大一附院，中大一附院会诊肾穿病理“中-重度系膜增生伴多数新月体（17/22）”，规律治疗随诊多年，曾予甲基泼尼松龙、环磷酰胺冲击，美卓乐、他克莫司、环孢素、福辛普利钠治疗，尿蛋白可降至-～+，无肾功异常，期间蛋白尿偶有反复，血小板偏低、常年波动在3×109/L～42×109/L。2021年5 月患儿中大一附院查尿蛋白1+，Cr 132 μmol/L，Urea 20.4 mmol/L，UA 617.8 μmol/L，TCO215 mmol/L，抗ASO 406 ku/L。住院期间予以补钙、补碱、丙球冲击、苄星青霉素肌注等治疗。该患儿肾穿刺后规律随诊、服药，5 年后出现肌酐升高（132 μmol/L）；6 年后，时年13 岁肌酐达474 μmol/L，进入肾衰竭期，病情进展迅速，符合国外文献报。

此次住院患儿已进入慢性肾脏病5 期，且合并高钾血症、代谢性酸中毒，治疗上予慢性肾脏病一体化治疗，纠正贫血、酸中毒、补钙、降磷、降钾，配合中医药特色治疗，行动静脉内瘘成形术后出院，2023 年3 月1 日随访肌酐升至979.5 μmol/L，伴有恶心呕吐，患儿每日尿量1 500 mL 左右予渐进式血液透析治疗，无肝素抗凝，1 周2 次，同时配合优质低蛋白饮食及中药治疗，目前状态平稳。

讨论非肌性肌球蛋白重链9 基因相关疾病（nonmuscle myosin heavy chain 9 related disease，MYH9-RD）是MYH9 基因突变引起的常染色体显性遗传性血小板减少性疾病，其典型表现为血小板减少、巨大血小板及中性粒细胞包涵体。根据是否合并血液系统外症状，MYH9-RD 分为4种类型，分别为May-Hegglin 异常、Sebastian 综合征、Fechtner 综合征和Epstein 综合征，发病率约为312 000 分之一，占遗传性血小板减少症的12%。

MYH9 基因定位于第22 号染色体q 12.3-13.1上，参与编码非肌性肌球蛋白重链ⅡA（NMMHC-ⅡA）。目前全世界已正式报道了至少300 多个家系的137 种MYH9 的致病突变，部分MYH9 突变位点在人群中的相关表型存在较大的异质性。MYH9-RD 主要临床特点除了血小板减少、巨大血小板及中性粒细胞包涵体外，部分患者可见肾损害、白内障、听力减退、肝酶异常等。因其骨髓穿刺无特异性，常常被误诊为免疫性血小板减少症（ITP），但ITP 无家族性血小板减少及皮肤黏膜出血病史，并且MYH9-RD 对免疫治疗无反应，必要时需完善基因检查，以明确诊断、判断预后。此案患儿父亲7 岁时因“皮肤瘀斑、鼻衄”，于当地医院行骨髓穿刺诊断为“血小板减少”，10 岁时症状反复，伴发作性癫痫、肌酐升高，在广州诊断为“血栓性血小板减少性紫癫、肾功能衰竭”，先后予血浆吸附、激素、免疫抑制剂、抗CD20 单抗等治疗后好转，后期随诊治疗，血肌酐逐渐升高，并伴听力逐渐下降，于19 岁时开始规律血液透析，血小板维持在0～10 × 109/L，2016 年与患儿行基因检测均确诊为MHY9 综合征。

约30%～70%的MYH9-RD 患者会发生肾小球肾炎，表现为进行性蛋白尿伴或不伴血尿，肾炎平均发病年龄在23 岁左右，并导致大多数患者发展为慢性肾脏病，在40 岁之前发展成终末期肾脏病。在肾脏治疗方面，血管紧张素-Ⅱ受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂可以减少MYH9-RD 的蛋白尿、预防肾功能损伤，而透析或肾移植是终末期肾功能衰竭患者的治疗方法。因此延缓肾衰竭进展尤为重要，建议患者避免使用可能损害肾功能的药物，如造影剂、抗生素、非甾体抗炎药等。

听力损失是MYH9-RD 最常见、发生频率最高的一种非先天性临床表现，随着年龄增长大多数患者可能出现感音神经性耳聋，其特征是延迟发作、渐进性、早期以高频率的听力损失为主，晚期可涉及全频。听力损失的发病年龄是均匀分布的，36%在20 岁之前出现听力损失，33%在20～40 岁出现，31%在40 岁之后出现。该患儿及其父亲均在10 岁左右出现听力下降，诊断为双耳中度感音神经性聋，已予助听器纠正。

轻中度出血倾向是MYH9-RD 患者常见的症状和就诊原因，可表现为鼻衄、皮肤瘀斑，月经淋漓不尽等。通常血小板数量与出血风险无直接相关性，且个人表现差异性极大，因此不能仅根据患者的血小板计数评估、预测出血倾向。并且常规自动血小板计数高估了血小板减少症的严重程度，因为细胞计数器无法识别这些患者的非常巨大的血小板，因此最好采用人工计数。患儿血小板计数常年在3～42 × 109/L，贫血，凝血功能正常，皮肤无明显瘀斑瘀点，仅时有月经淋漓不尽。患儿父亲血小板维持在0～10 × 109/L，维持性血液透析10 余年，予无肝素透析，平素无明显出血。对于MYH9-RD 患者来说，避免出血意义大于治疗。因此需避免服用抗血小板类药物，及时纠正贫血状态，手术前加用精氨酸加压素或输注血小板可有效降低出血风险。血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）：艾曲波帕和罗米司亭，通过巨核细胞的TPO 受体结合刺激血小板生成，可用于短期治疗MRH9-RD 或者其他遗传性血小板减少症，但其价格昂贵、长期治疗安全性不明确，可能增加血栓事件风险或者罹患白血病风险。

综上，MYH9-RD 作为常见的遗传性血小板减少症合征之一，目前尚无特效治疗，多以对症治疗为主，患者应定期至血液科、肾病科、眼科、耳鼻喉科等相关专科随诊治疗。期待更深入的机制研究以及数据库的建立，能准确的预测患者的预后及开展有效的基因治疗。