新型冠状病毒胃肠道损伤机制研究及胃饥饿素治疗展望

田家庚,刘欣培,张宝芹,张军鹏,孙光斌,李 熳

田家庚,刘欣培,张宝芹,张军鹏,孙光斌,天津第五中心医院消化内科 天津市 300450

李熳,天津医科大学第二医院消化内科 天津市 300211

田家庚,医师,研究方向为消化系统疾病.

0 引言

新型冠状病毒感染经过全球流行,已成为全世界卫生健康的最大威胁.新型冠状病毒具有极强的感染率和致病性,能在多器官中造成损伤.其中呼吸道和胃肠道是新型冠状病毒感染症状最明显的器官.根据文献报道,胃肠道最常见的症状分别是食欲下降(21%-34.8%)、恶心或呕吐(7%-26.4%)、腹泻(9%-33.7%)[1,2].现在大量患者出现新型冠状病毒感染相关性食欲下降,以老年、基础疾病多及重症的患者为著,严重威胁生命健康.并且其中大部分并未表现出明显器质性异常.最新流行病学的调查已经发现,新型冠状病毒一方面可以直接使宿主产生食欲下降[3],另一方面可以加重本身存在厌食的患者的症状,增加重症率和住院率[4-6].在新型冠状病毒感染后,血管紧张素转化酶2(angiotensin converting enzyme-2,ACE-2)通路的激活使胰岛素分泌、葡萄糖转运、脂肪分布受损的发生[7],机体的能量代谢进而出现严重紊乱.当患者出现食欲下降之后,能量的供需问题将进一步加重,随之产生糖代谢紊乱、糖尿病加重、电解质紊乱、低蛋白血症、脂肪调控异常、免疫力的进一步下降或者其他严重的新型冠状病毒感染症状.食欲下降是新型冠状病毒感染死亡率的重要预测因素,是威胁患者生命安全的关键[8,9].新型冠状病毒感染迅速,为降低重症、危重症患者的发病率,减少新型冠状病毒的住院率,有效治疗新型冠状病毒感染相关性食欲下降十分值得进一步研究.本篇综述将着重讲述新型冠状病毒感染导致食欲下降的机制研究进展,并介绍符合现研究逻辑的一种具有治疗潜力药物.

1 新型冠状病毒感染相关性食欲下降机制的研究进展

下丘脑是人类的食欲的控制中枢,机体可以通过各种能量代谢、神经和激素的调节反馈以协调维持正常的摄食功能.因此能直接或间接影响下丘脑及其代谢调节过程的因素均可能导致食欲的改变.当前研究中与新型冠状病毒关系最为密切的因素包括炎症损伤食欲中枢,脑-肠-微生态轴的破坏和心理状态异常的影响.新型冠状病毒可以通过直接或间接的炎症反应导致中枢发生炎性损伤影响食欲.脑-肠轴主要包括神经调节和激素调节两部分.神经中枢与消化系统沟通的所有激素和小分子蛋白被统称为脑-肠肽,这类小分子物质可以调节食欲;同时,神经中枢和消化系统的神经网络,包括中枢神经、肠神经、植物神经在内的相互调节过程,也属于脑-肠轴.最近随着研究的深入,微生态也成为脑-肠轴的一部分,肠道内微生物分泌的各种物质可以直接或间接的影响神经中枢.自新型冠状病毒流行以来,焦虑、抑郁等心理状态异常以及其他相关疾病在大量发生.伴随而来的是多种功能性疾病,食欲下降是其中最为明显的症状.

1.1 炎症的损伤 新型冠状病毒感染可以导致神经系统的炎症性损伤,使大脑调节稳态机制失衡.这一过程会导致食欲下降、周身不适、抑郁和体力下降等,这些被统称为感染后病态行为[10].新型冠状病毒感染对中枢神经系统的短期和长期影响研究虽然尚不充分,但其基本特点表现已经有了部分数据报道.在2020年的一项回顾性多中心研究中,中枢神经系统(24.8%)疾病的发病率大于周围神经系统(8.9%).其中最常见的症状是味觉、嗅觉和听力丧失,目前认为炎症因子的破坏是主要因素.味觉及嗅觉功能的减退均直接或间接的影响摄食功能.食欲下降虽然属于消化系统症状,但其控制中枢位于下丘脑,与味觉、嗅觉的功能区毗邻同属于中枢神经系统[11].

新型冠状病毒可以在宿主的不同系统或器官中通过激活自身免疫,产生炎症因子风暴.这导致循环中的促炎细胞因子和趋化因子水平升高.目前已经确认新型冠状病毒感染可以使血液中包括白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)、白细胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和粒细胞集落刺激因子等炎症因子的水平升高[12].新型冠状病毒引起的细胞因子风暴可以直接穿越血脑屏障,也可以增加血脑屏障通透性,使更多的炎症介质直接进入大脑.被破坏的血脑屏障还可使新型冠状病毒和部分免疫细胞渗入大脑,最终完成对神经元细胞、内皮细胞、神经胶质细胞的炎症性激活,引起或加剧急慢性神经炎症反应[13].新型冠状病毒除了通过循环炎症,还可以直接进入神经系统造成炎症发生和神经破坏.新型冠状病毒能通过刺突蛋白-1结合到宿主细胞上的ACE-2进入神经细胞,然后通过细胞的胞吐和胞吞作用穿过突触间隙,进入轴突后再通过微管运输到达神经元细胞[14].新型冠状病毒不但可以直接进入神经细胞,其产生刺突蛋白还可以从病毒上脱落破坏神经细胞.Rhea等[15]经动物实验验证,通过荧光标记刺突蛋白-1,证实了其可以直接通过血脑屏障,并直接分布于脑实质的各个区域.刺突蛋白1是新型冠状病毒感染诱导各系统发生炎症的重要因素.刺突蛋白1与ACE-2结合,通过直接提高氧化应激信号通路增加炎症损伤,并且可以由caspase-3途径直接诱导的细胞凋亡级联反应,最终达到神经变性的结局,以达到破坏靶器官或组织功能的作用[16].而神经系统炎症损伤最常见、最早出现的症状即为食欲的改变[17,18].临床观察发现由感染引起的中枢炎症是导致食欲下降的重要危险因素[19].在动物实验中,无论是大鼠还是小鼠在中枢给药炎症因子IL-1β或TNF-α都会引起食物和水摄入量减少,细菌脂蛋白动物中枢给药的实验中也证实神经炎症会引起食欲的改变[20].

1.2 脑-肠-微生态的改变 新型冠状病毒可以通过ACE-2进入宿主细胞,而消化系统富含该受体,这为病毒提供了一个重要入口[21].因此,新型冠状病毒可以直接生存于宿主的消化系统内,并诱发炎症反应.这种炎症损伤可能会影响各种胃肠激素的分泌.当下新型冠状病毒引起甲状腺激素、性激素的研究已有报道,而脑肠肽分泌异常的相关数据及研究仍显不足.其中比较多的报道集中于脑肠肽中的以5-羟色胺、色氨酸为主的神经递质,这些神经递质由肽能神经末梢释放的神经递质经由轴—树突或突触前轴实现神经细胞间传递.而关于新型冠状病毒感染后的微生态变化研究日益增多,微生态在新型冠状病毒感染后失衡引起越来越多的关注.

5-羟色胺是一种肠粘膜内的嗜铬细胞分泌合成的一种神经递质.50年前就有系统性的理论提出了5-羟色胺在控制食欲方面的关键作用,其下丘脑中5-羟色胺的高表达与饱腹感明确相关[22],而在后续的研究中发现过高或过低的表达都会导致食欲的下降[23].其在血液中95%的5-羟色胺都由消化系统分泌,而新型冠状病毒感染可以导致宿主的血浆5-羟色胺水平升高[24].此外,5-羟色胺还参与人类味觉信号的处理.在动物模型中,5-羟色胺通过抑制第一阶段的嗅觉信号输入,降低嗅觉灵敏度[25].味觉和嗅觉丧失是新型冠状病毒感染的常见临床表现,这也许与5-羟色胺的高表达有关[26].在丧失味觉及嗅觉后,患者的食欲会继发性的下降.

色氨酸是一种必需氨基酸,它在许多代谢功能中至关重要,尤其在摄食中枢起着重要的调节作用[27].色氨酸拥有4种代谢途径,其中犬尿氨酸分解途径与炎症反应直接相关.炎症反应会诱导色氨酸增加犬尿氨酸途径代谢,犬尿氨酸代谢产物可以协调免疫反应,以降低炎症水平.根据研究发现,新型冠状病毒感染会导致色氨酸的代谢异常,同时犬尿氨酸/色氨酸值可以预测新型冠状病毒感染的重症率[28,29].色氨酸代谢的功能异常可能是导致食欲下降的另一因素[27].除了这些神经递质和小分子蛋白外,新型冠状病毒诱导炎症免疫反应产生的肿瘤坏死因子、白细胞介素、一氧化氮等都有着直接抑制食欲的作用.

微生物群的改变同样被认为是食欲下降的重要原因.据报道,新型冠状病毒的患者的益生菌减少甚至耗尽,同时致病菌增加,并最终出现肠道菌群失调[30,31].一项研究临床菌群测序的研究发现,具有免疫调节能力的普拉梭菌、双歧杆菌等益生菌在新型冠状病毒感染后明显下降,并且在疾病痊愈后30 d仍未得到恢复[31].目前食欲与肠道微生态的关系仍未有明确的理论解释.不过研究已经证实,肠道微生态的改变可以改变食欲,这也许与微生物分泌的消化酶、细菌衍生激素对迷走神经信号传导的调节,以及间接的影响宿主分泌的细胞因子、抗体、激素和营养成分的变化有关[32].同时肠道微生态的失衡可以直接影响胃饥饿素作用,根除幽门螺杆菌的患者肠道微生态的改变显著降低了胃饥饿素的分泌[33].而在高脂饮食等其他模型中也表现出了肠道微生态变化引起了胃饥饿素的分泌降低[34].肠道微生物群的代谢产物短链脂肪酸中的丙酸盐或丁酸盐可以直接通过竞争抑制胃饥饿素受体从而调控胃饥饿素的作用[35].其他研究中肠道微生态失衡后发生的氧化应激反应、硫化氢、以及肠道致病菌产生的胞外囊泡均能影响胃饥饿素的分泌[36-38].

1.3 社会压力影响与心理疾病 现代医学发现,食欲与心理疾病、情绪变化息息相关,焦虑、抑郁等疾病往往与食欲改变共同发病[6,39,40].感染新型冠状病毒会使社交、工作、生活发生不良的转变,这些不良的社会压力可能是导致心理疾病发生的诱因.除此之外,急性感染本身可以通过炎症反应破坏情绪中枢诱导焦虑、抑郁状态的发生[41].Mazza等[42]在住院治疗后的患者中,对402名新冠感染的成年人进行了1 mo的精神症状随访.该项问卷中55.7%的患者出现了精神问题,其中28%被诊断为创伤性应激障碍,31%被诊断为抑郁症,42%被诊断为焦虑症,40%被诊断为失眠,且与全身免疫炎症指数(循环中中性粒细胞、血小板和淋巴细胞的数值)直接相关,表明了新型冠状病毒感染可以诱发心理疾病的发生.而Chauvet-Gelinier等[43]调查了全法国的厌食症患者的住院数据,发现新型冠状病毒感染加重厌食症的症状,增加了心理疾病评分并提升了自残行为的发生率.Schlegl等[40]则利用量表随访了新冠住院治疗食欲异常的患者,其中70%的患者出现了心理状态的异常,大部分患者表现出焦虑、抑郁的情绪状态.这进一步证明了新型冠状病毒感染诱导心理疾病并与食欲下降有关.

2 胃饥饿素

2.1 促进食欲的激素 胃饥饿素一种由28个氨基酸组成的激素,通过与下丘脑胃饥饿素受体结合发挥其促进食欲的作用.它主要由胃内的X/A样细胞分泌,通过循环在多个器官组织中发挥作用,同时是唯一一种可刺激食欲的外周组织产生并作用于中枢刺激食欲的激素[44].胃饥饿素在胃内分泌后,通过循环系统进入血脑屏障,从神经中枢中与神经细胞突触中的胃饥饿素受体结合,在中脑边缘奖励系统中增加信号传导以加强食欲.研究表明[45],无论是腹腔注射内给药或灌胃给药,胃饥饿素都能够明显改善食欲和营养状况,而缺乏胃饥饿素会导致厌食症的发生[46].一项新型冠状病毒疫情前后的对比横断面研究发现,胃饥饿素在疫情后发生了明显下降[47].胃饥饿素的分泌在炎症感染的影响下会发生分泌下降,这可能与炎症影响了细胞内mTOR通路与细胞自噬有关[48].新型冠状病毒广泛的在胃肠道广泛存在,并诱导着炎症发生,可伴有腹泻、消化不良等多种症状.其中发生的炎症可能是导致胃饥饿素分泌下降的原因.胃饥饿素由于其性质的不稳定,无法直接用作药物治疗.其多种受体激动剂/类似物同样可以以额外增加食欲的方式刺激食物摄入,目前已经广泛应用于胃大部切除术后食欲下降,糖尿病相关性厌食,癌症恶病质等多种食欲下降和营养不良性疾病[49].

2.2 对抗新型冠状病毒相关炎症 胃饥饿素最初因为其对摄食中枢的作用而命名,在后续的研究中发现其有着独特的抗炎作用.胃饥饿素能有效降低动物实验中结肠炎、脓毒血症、肝损伤、脑损伤等多个损伤模型中的TNF-α、IL-6、IL-1β等炎症因子的血浆水平[50-53].NOD2通路是调节核因子κB活性的上游通路,其将信号传递给受体蛋白以激活NF-κB.胃饥饿素可以通过调节NOD2通路的表达来抑制NF-κB活性[54].胃饥饿素可以调节中性粒细胞的免疫功能和直接减少免疫细胞减少炎症因子分泌以保护组织和器官免受氧化应激(reactive oxygen species,ROS)损伤[55,56].新型冠状病毒感染中ROS损伤系统是诱发宿主损伤最主要的机制之一,而外源性胃饥饿素可以增加线粒体数量,并通过Nrf2通路调节ROS过量产生甚至直接抑制ROS减少氧化应激[57,58].同时,神经系统中的胃饥饿素受体是最多的,产生的效应是最明显的,甚至可以逆转多种神经病变及损伤[59,60].胃饥饿素在新型冠状病毒诱导的全身炎症反应和中枢炎症损伤可能有很好的抑制作用.

2.3 调节胃肠肽 新型冠状病毒感染能增加全身5-羟色胺的表达,并通过下丘脑中5-羟色胺增多导致了食欲下降.Howell[61]在动物实验中验证了食欲环路中5-羟色胺与胃饥饿素的关系,5-羟色胺抑制了胃饥饿素对食欲的刺激作用.而相对的,一种胃饥饿素增强剂(rikkunshito)在体外实验中也被证明可以通过抵消5-羟色胺受体介导的Ca2+信号传导,从而拮抗弓状核神经元中5-羟色胺导致食欲下降的作用[62].临床中,化疗导致的厌食症同样是5-羟色胺及其受体高表达导致的胃饥饿素分泌下降,而通过外源性补充胃饥饿素能有效改善化疗导致厌食症症状[63].因此补充胃饥饿素可以有效抵消高5-羟色胺相关的食欲抑制.

2.4 对抗情绪的异常 随着光遗传学的发展,现在已经证实了胃饥饿是奖赏神经回路的重要因素.作用于这条环路的包括胃饥饿在内的多种因素都会影响食欲,而食欲环路中的海马体和杏仁核同时是情绪神经环路中的一部分.焦虑、抑郁等症状也被发现与食欲密切相关,并可以随着病情程度进展而变化.根据流行病学的研究发现,胃饥饿素分泌的减少与抑郁发生有关[64].2022年最新研究也证实了病理性焦虑患者的胃饥饿素的分泌水平明显下降[65].胃饥饿素有着直接对抗焦虑、抑郁的作用.胃饥饿素给药可以预防小鼠因社会压力模型引起类似的抑郁和焦虑样行为表现,而缺乏胃饥饿素受体的小鼠模型更容易发生病态情绪行为[66].神经细胞轴突、树突的发生,形成密集的神经网络是维持神经中枢正常功能调节的关键.越来越多证据证实胃饥饿素是海马神经发生关键调节因子[67].新型冠状病毒的流行增加了焦虑、抑郁的流行,焦虑、抑郁等心理问题可以导致食欲异常,而胃饥饿素可能是其中最重要的解药.

3 结论

新型冠状病毒在全球肆虐流行已3年有余,严重威胁着全球的生命健康安全,增加了全球的医疗负担.新型冠状病毒经几次变异后,传染性高、致病性强、特效药及疫苗研制困难.在变异毒株流行期间极易发生医疗挤兑,大量重症患者无法得到有效救治.如果能降低住院率、重症率,增加居家治疗的可能,那么能有效减少医疗资源的浪费,并能保证更多的患者能得到有效救治.新型冠状病毒感染是影响多器官、多组织的感染性疾病,在消化系统中以食欲下降为主要表现.新型冠状病毒感染可以导致正常的能量代谢功能障碍,发热、机体免疫、电解质紊乱、低蛋白血症、脂肪利用障碍等因素进一步加剧了患者对于能量及营养摄入的需求.在机体稳态失调的情况下加重了基础疾病、免疫功能的失调和炎症反应的失衡,最终使基础情况差的患者发展成重症甚至威胁生命.

新型冠状病毒感染导致炎症损伤食欲中枢,脑-肠-微生态轴的破坏和心理疾病影响食欲是导致食欲下降的主要原因.新型冠状病毒可以通过不同途径破坏血脑屏障,使炎症因子进入神经中枢.甚至其本身可以直接进入神经细胞或者以脱落刺突蛋白的方式进入血脑屏障直接破坏神经系统,导致神经炎症,影响正常的摄食功能.其次,新型冠状病毒可以通过影响神经递质5-羟色胺和色氨酸的分泌改变摄食功能.在微生态的研究中发现,新型冠状病毒感染破坏了微生态益生菌和致病菌的平衡,但其机制及原理有待进一步研究.最后,新型冠状病毒通过社会影响和自身的炎症反应致使情绪中枢发生异常,表现为焦虑、抑郁等多种病理状态,并直接影响正常的进食能力.胃饥饿素及其类似物已在多个国家进行实验并应用与临床.表现出良好的促进食欲能力,广泛应用于肿瘤、胃瘫、胃大切术后以及多种慢性消耗性疾病相关性食欲下降.胃饥饿素在近些年的研究中发现了其抗炎作用,这能很好应对新型冠状病毒导致的神经炎症.同时,国内外的研究均发现胃饥饿素对焦虑、抑郁等心理疾病的预防治疗作用.胃饥饿素受体广泛存在于神经系统,尤其是食欲控制中枢,可以直接通过其受体影响细胞的功能.

本文聚焦了新型冠状病毒感染后的食欲下降,并针对其机制的现有研究进行分析.针对新型冠状病毒相关的消化不良,胃饥饿素具有靶向明确、机制理论充分、副作用少的优点.具有广阔的研究前景应用于临床,减少新型冠状病毒对人民生命健康安全的威胁.