经导管主动脉瓣植入术患者合并冠心病的研究进展

谢金洲 彭勇

主动脉瓣狭窄(AS)和冠状动脉疾病(CAD)具有相似的病因和病理生理机制[1],临床中均伴有劳力性呼吸困难和心绞痛,且都会影响冠状动脉血流动力学状态。AS患者的冠状动脉血流动力学变化是心肌与血液供应不匹配所致的结果。AS增加了左心室的后负荷,进而增加了左心室室壁应力。心肌为克服后负荷并正常化室壁应力,使细胞进行性肥大,从而增加了左心室质量。这些变化影响了心肌的氧气需求和供应。由于毛细血管萎缩和血管周围或间质纤维化,左心室后负荷增加,舒张期灌注时间和冠状动脉血流储备(CFR)减少,供应受到限制[2]。

一、AS合并CAD的流行病学及挑战

AS是老年人群中最常见的瓣膜病,常合并CAD。重度AS患者的CAD患病率为15%～80%[3]。在接受经导管主动脉瓣植入术(TAVI)的严重AS患者中,AS合并CAD患病率为24.0%～74.9%;一些观察性研究评估了CAD对接受TAVI治疗患者的影响,结果存在争议[4-5]。这可能与研究中CAD定义的异质性、血运重建的完整性及使用功能学检查对CAD严重程度的生理评估有关[5-7]。接受TAVI治疗的AS合并CAD患者约一半为多支血管病变,累及左主干和前降支的概率分别为11%和50%[7]。

CAD在TAVI治疗患者中的影响仍然存在争议,目前也尚无确切的最合适的血运重建策略,及血运重建的时机。一项使用SYNTAX评分评估CAD的注册研究表明,与无或轻至中度CAD患者相比,接受TAVI合并严重和解剖复杂的CAD患者的心血管死亡率增加[8]。同样,另一项回顾性队列研究数据显示,近10%的TAVI治疗患者在25个月(中位术后时间)后因急性冠状动脉综合征再次入院,这与CAD的存在明显相关[9]。而在一项针对TAVI患者CAD影响的Meta分析中,纳入15项非随机研究进行分析(9项为回顾性研究,6项为前瞻性研究),总计超过5 000例患者[6]。主要研究结果如下:(1)存在与不存在CAD患者30天的全因死亡率相似,但存在CAD的患者1年死亡率明显较高;(2)心肌梗死、心血管死亡、卒中、出血和血管并发症等并发症组间比较没有差异。然而,由于CAD定义的异质性,且缺乏对CAD严重程度的生理评估或使用SYNTAX评分,一些研究中基于CAD状态的终点报告不完整,此外这些研究排除了对CAD和结果之间因果关系的评估,因此这些结果应谨慎解释。随着选择TAVI治疗的患者越来越年轻化,预期寿命越来越长,CAD的临床重要性也可能发生变化。

ACTIVATION随机试验比较了接受TAVI治疗的患者术前行经皮冠状动脉介入术(PCI)与未行PCI的情况,这两类患者冠状动脉造影结果均提示明显CAD,但缺乏心绞痛的症状[10]。1年后,在TAVI术前接受PCI治疗的患者未能改善其预后,其中41.5%发生了死亡/再住院的主要终点事件,而在TAVI术前未接受PCI治疗的患者中,44%发生了死亡/再住院的主要终点事件(P=0.067)。对于无明显心绞痛症状的拟接受TAVI患者,不建议术前常规植入冠状动脉支架。目前的指南建议在接受外科主动脉瓣置换术(SAVR)或TAVI的患者中同期进行血运重建,其干预的冠状动脉狭窄程度为>50%或70%(证据级别:C)[11]。

二、AS合并CAD患者冠状动脉的评估

目前关于AS合并CAD冠状动脉非侵入性评估数据均来自一些小型研究。因潜在低血压和心律失常风险,阻碍了该领域在运动及药物负荷试验中的研究,因此《2021 ESC/EACTs心脏瓣膜疾病管理指南》中未推荐负荷试验。负荷心肌核素显像(SPECT)、正电子发射计算机断层显像(PET)和MRI在小规模的人群中进行了测试(n=23～50),结果显示与冠状动脉造影相比,其诊断CAD的敏感度为91%～100%、特异度为80%～91%[12]。心肌灌注不足和诱发功能异常的原因可能是AS引起的生理供需不匹配(细胞肥大、毛细血管稀疏、冠状动脉血流动力学状态的改变)、心外膜冠状动脉狭窄,或二者结合所致。区分这两种病因有一定难度[13]。这使得灌注试验在AS患者中的临床作用产生了质疑。

2019年欧洲心脏病学会(ESC)发布的《慢性冠脉综合征的诊断和管理指南》中,冠状动脉断层扫描血管造影(CTA)成为诊断冠心病的一线检查手段。而在一些最新的瓣膜疾病管理指南中,多排计算机断层扫描(MSCT)也得到了推荐,通过三维重建,其可多切面观察瓣膜形态,评估瓣膜厚度、钙化程度及其在主动脉根部所占体积、在瓣环平面测量瓣环的周长和面积,继而计算瓣环内径,为瓣膜类型的选择提供依据,并可评估术后瓣周漏的风险;MSCT还可用于评估冠状动脉开口高度,以预估冠状动脉阻塞风险,评估冠状动脉病变[11]。CTA预测血管造影狭窄程度>50%或70% CAD的敏感度为85%～100%,特异度为71%～91%,在拟行TAVI治疗的患者中,TAVI术前行CTA检查结果发现93.3%患者存在显著的CAD(CAD的定义是管腔狭窄≥50%)[14]。DEPICT CTA数据库同样证明了在接受TAVI治疗的患者中排除左主干(LM)和近端冠状动脉狭窄的CTA诊断准确性较高[15]。另一项研究报告称,CTA检测显著性CAD的阴性预测值为96%[16]。这些数据均证实,CTA在识别CAD的解剖学特征方面几乎与冠状动脉造影一样显著。虽然CTA本身不足以准确评估CAD的缺血程度,但在冠状动脉中重度狭窄时,其确实具有很高的阴性预测价值[17]。由于TAVI正朝着年轻患者发展,而其CAD的发病率较低,CTA可能有助于提高成本效益。通过使用计算流体动力学的后处理从而可无创得出血流储备分数(FFR)/基于冠状动脉CT血管成像的无创血流储备分数(FFRCT)可提高CTA的准确性这一结论。CAST-FFR研究对严重AS患者的FFRCT与有创FFR进行了评估[18],并报告了比单独使用CTA更好的准确性。不幸的是,FFRCT的临床实施因其依赖于源数据的质量而受到限制[19]。

侵入性冠状动脉造影(CAG)作为确定CAD存在和严重程度的金标准,仍然被《慢性冠脉综合征的诊断与管理指南》所推荐。然而,一旦CAG和功能评估之间存在差异,使用FFR或瞬时无波形比率(iFR)对拟行TAVI患者的冠状动脉病变进行血流动力学功能评估,可能在存在冠状动脉病变但无证据表明相应心肌区域存在缺血的情况下有用[20]。虽然,FFR从未在严重AS患者中得到验证,但注册数据结果表明FFR可能适用于AS患者[21]。TAVI治疗前后高血流微血管阻力的变化及FFR的变化存在不确定性,研究结果不尽相同。一些研究表明,与TAVI术前FFR值相比,TAVI术后FFR降低[22-24],而在另一些研究中,TAVI术后FFR增加[25],还有一些研究则是轻微到无意义的变化[26-28]。NOTION-3是一项多中心随机试验,旨在评估452例严重AS接受TAVI治疗患者常规FFR引导下完全血运重建与CAD保守治疗的效果,该试验于2017年开始,已于2022年结束,并将于本年报告研究结果[29]。在严重AS患者中,评估心肌灌注不足的标准FFR阈值≤0.80并未证实。同样,在这个患者群体中,以FFR>0.80的病变推迟行PCI的阈值是否安全也未知。正在进行的FAITAVI试验旨在解决其中的一些问题,其计划将320例转诊以接受TAVI治疗的患者随机分配至冠状动脉造影或FFR指导下的血运重建[28]。NOTION-3及FAITAVI的试验结果将会为FFR在TAVI合并CAD的诊治中提供更加有力的证据。定量血流分数(QFR)作为一种基于冠状动脉造影的分析技术,不使用压力导丝及腺苷/ATP的实时分析工具,同样对冠状动脉的狭窄程度具有诊断能力。一项针对严重AS患者的研究表明,与FFR相比,QFR具有识别冠状动脉狭窄所致缺血的良好诊断能力,准确率为81%,受试者工作特征(ROC)曲线下面积为0.88(95%CI0.82～0.93)[30]。多项研究证实QFR可有效评估行TAVI且合并严重AS的冠心病患者的冠状动脉狭窄程度[28,31]。

三、TAVI合并CAD的血运重建

在接受TAVI治疗之前CAD的血运重建有很多不确定性,如TAVI患者合并CAD是否应接受PCI、PCI和TAVI的最佳顺序、更复杂的CAD(复杂的PCI+TAVI或CABG+SAVR)患者的治疗选择。血运重建可缓解心绞痛症状并预防如急性冠状动脉综合征等未来不良事件,这一问题在未合并AS的稳定CAD患者和急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者治疗中已得到证实[32-33]。关于AS患者行PCI的另一个担忧是支架血栓形成和靶血管介入治疗失败,但这些情况在TAVI术前接受PCI治疗中极为罕见[34]。由于缺乏来自AS和CAD患者的对照数据,目前仅能依靠来自CAD的单一数据[20]。

1.TAVI围术期的PCI:对于SAVR治疗患者,考虑到再次开胸手术的风险,SAVR同时行CABG显然更合理。CABG已证明其在三血管和严重CAD患者(SYNTAX评分>32分)中的预后优势,这也使得严重AS患者从经皮治疗策略转向外科手术治疗策略[35-36]。一项比较SAVR+CABG与TAVI+PCI的Meta分析结果发现,在425篇筛选的参考文献中,仅3项研究符合条件[37],其中仅1项研究是随机试验[38]。Meta分析结果发现SAVRR+CABG与TAVI+PCI在30天安全结果(心肌梗死、卒中)和2年死亡率方面差异无统计学意义。这一证据表明TAVI+PCI与SAVR+CABG效果相当,但关于接受TAVI治疗患者的PCI最佳时机的建议仍有待确定。目前还没有随机数据证明同期进行TAVI和PCI优于分阶段进行,反之亦然。《2021 ESC/EACTs心脏瓣膜疾病管理指南》指出:根据临床情况、CAD类型和心肌受损程度,PCI和TAVI可联合或分阶段进行[11]。另一方面,《2020 ACC/AHA心脏瓣膜病患者的管理指南》则建议对于有明显的LM或近端CAD的患者,在进行TAVI之前应先行PCI手术[39]。在SURTAVI试验中,128例患者接受TAVI和PCI,其中76例(56.4%)分阶段治疗,而52例(40.6%)同时行TAVI和PCI。与同期进行的手术相比,分阶段方法与明显较高的造影剂负荷及急性肾脏损伤有关,但两种治疗策略其他30天主要临床终点事件结果相似。[38]。在TAVI术前行PCI冠状动脉通路不受阻碍,可能也支持TAVI术前行PCI的分阶段策略。一项纳入1 197例中高风险患者在TAVI围术期行PCI,其结果显示即使是多血管疾病、LM疾病和钙化病变,在TAVI术前行PCI可行且安全[34]。另一项纳入12 182例TAVI合并CAD患者的Meta分析结果显示,TAVI术前行PCI治疗的血运重建策略与短期或中期的死亡结果改善无关,在完成TAVI术后30天内急性肾损害(AKI)的发生率较高[40]。但对于冠状动脉病变相对简单且无肾功能不全的患者,也可考虑同时行TAVI和PCI[41]。

2.TAVI术后的PCI:AS患者接受主动脉瓣植入术后,心绞痛和呼吸困难等症状大多能得到缓解。在这些症状尚不明确由AS和(或)CAD引发的情况下,采取初始瓣膜植入术(至少在TAVI治疗情况下),术后症状持续存在,则PCI推迟到TAVI治疗后也可能合理。然而在TAVI术后行PCI在技术上存在难度,因为通往冠状动脉通道可能会被原生瓣膜或人工瓣膜的裙边部分阻挡,特别是在使用自膨式人工瓣膜的情况下[42]。但最近研究报告显示,无论何种瓣膜假体类型,TAVI术后PCI的成功率都很高(>95%)[43-45]。同时可借助CTA协助规划模拟PCI和TAVI,以评估假体对冠状动脉血流动力学状态的影响及其与冠状动脉口的相对位置[43]。在接受TAVI治疗时,对某些瓣膜进行优化,使合缝柱正确对位以保持冠状动脉口通道可行,这对环上人工生物瓣膜尤其重要[46]。如存在冠状动脉阻塞风险,可采用经导管瓣膜撕裂(BASILICA)技术(撕裂人工生物瓣膜或原生主动脉瓣以防止医源性冠状动脉阻塞)对原生或人工生物瓣膜瓣叶进行电外科撕裂[47]。

四、TAVI合并CAD的抗栓治疗

无症状ACS或稳定CAD患者接受抗血小板治疗必不可少,同样推荐用于TAVI合并CAD的人群[48]。ARTE研究发现与单一抗血小板治疗(阿司匹林)相比,在3个月的随访中,阿司匹林联合氯吡格雷(DAPT)有增加死亡、心肌梗死、缺血性卒中/短暂性脑缺血发作及重大或危及生命的出血事件发生率复合终点事件的趋势[49]。Popular-TAVI试验结果显示,在没有长期口服抗凝药物(OAC)指征的患者中,1年的随访结果类似[50]。GALILEO研究证实,在成功TAVI术后没有确定OAC指征的患者中,与基于抗血小板的策略相比,包括每日10 mg剂量的利伐沙班在内的治疗策略与更高的死亡或血栓栓塞并发症风险及出血风险相关[51]。在更多临床研究证明抗凝治疗的有效性及安全性前,对于无OAC指征的患者,目前仍考虑单用抗血小板治疗。此外,超过1/3的TAVI患者合并有心房颤动,有OAC治疗的指征[52]。在这种情况下,应单用OAC[39,53]。对于有OAC和抗血小板治疗指征的患者,应避免使用三联疗法(DAPT+OAC),只建议血栓风险非常高的患者使用,且仅限于很短的时间内(通常在近期PCI后1个月),然后单用氯吡格雷+OAC[54]。目前尚无对接受TAVI治疗患者的出血风险分层进行评估的工具,但HAS-BLED和PRECISION-DAPT等评分可帮助衡量出血风险[55]。

五、总结

TAVI已彻底改变了严重AS的治疗,TAVI的适应证正在向更年轻和更低风险的患者群体扩展,尚未解决的重要问题为是否、如何及何时治疗并存的CAD。到目前为止,关于这些关键问题的数据仍然较少,但正在进行的临床试验将提供重要的证据,这是非常值得期待的。