基于“伏毒”理论探析免疫检查点抑制剂相关糖尿病发病机制与中医治疗

刘益诚 ，赵舒曼 ，齐文升

1.北京中医药大学，北京 100029；2.中国中医科学院广安门医院，北京 100053

肿瘤可通过与免疫检查点结合，抑制人体对肿瘤的免疫能力，以达到免疫逃逸。肿瘤免疫治疗是通过提高机体对肿瘤细胞的免疫能力，以抑制肿瘤发展、转移，较传统放疗、化疗更能有效延长患者生存期，是肿瘤治疗新的突破[1]。以细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）抑制剂和程序性细胞死亡蛋白1及其配体（PD-1/PD-L1）抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）可阻止免疫逃逸现象，成为肿瘤免疫治疗的重要组成部分，被用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤[1-2]。然而，随着ICIs的运用推广，临床中不断发现与ICIs相关的累及各系统的免疫相关不良反应（irAEs），其中，以甲状腺、垂体、胰腺损害为代表的内分泌性irAEs往往病情急迫甚至危及生命[3]。

免疫检查点抑制剂相关糖尿病（ICI-DM）是irAEs之一。流行病学调查显示，ICIs介导的1型糖尿病（T1DM）发生率为1.0%，其中有41.1%为暴发性1型糖尿病（FT1DM）[4]。ICI-DM虽发病率较低，但起病急、病情重，临床上多以糖尿病酮症酸中毒（DKA）为首发表现，严重威胁患者生命。糖尿病属中医学“消渴”范畴。消渴的核心病机为阴虚燥热，加之饮食不节、情志失调等因素刺激，导致阴阳失调、运化失职，使痰、浊、郁等病理产物积累，伏于体内，积热化燥，耗伤阴津，故有学者引用“伏邪”理论阐述糖尿病的病理过程[5]；另有学者将“毒”作为致病因素，提出“糖毒”，并以此指导治疗糖尿病及其并发症，且疗效显著[6]。本文以“伏毒”理论为基础，探讨ICI-DM的发生、发展过程，以期为中医药调节免疫机制治疗ICI-DM及其他irAEs提供理论依据。

1 免疫检查点抑制剂相关糖尿病概述

PD-1/PD-L1 通路是自身免疫型糖尿病发生发展的重要机制。PD-1在T细胞表面表达，与其配体PD-L1共同形成免疫负性调节通路，以促进效应T细胞凋亡，避免发生自身免疫[7]。有动物实验及对T1DM患者胰腺的研究显示，T细胞浸润的胰岛细胞PD-L1表达水平明显高于邻近没有明显T细胞浸润的胰岛细胞，提示PD-1/PD-L1通路对胰腺存在保护作用[8]。另有实验研究显示，缺乏PD-1或PD-L1和使用PD-1/PD-L1抑制剂可加速T1DM的发展[9-11]。目前缺乏ICI-DM患者胰腺的病理分析，尚无法明确其发病机制，推测ICI-DM的发生可能与PD-1/PD-L1通路受到抑制而发生自身免疫相关。

ICI-DM 是一种不同于T1DM 或FT1DM 的新型自身免疫疾病。《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》新增以ICIs为病因的特殊类型糖尿病[12]，但据临床相关报道，ICI-DM主要是以PD-1/PD-L1抑制剂为主介导的T1DM和FT1DM。尽管目前多用T1DM或FT1DM来描述ICI-DM，但其临床特点与前二者不尽相同。因既往恶性肿瘤，ICI-DM患者发病中位年龄为61岁，明显高于以青少年为主要患病人群的T1DM，且其中约90%患者无糖尿病病史[13]。ICI-DM的胰岛功能损伤不可逆，其胰岛功能损伤过程具有一定时间窗，患者在发病前即为高血糖状态，诊断时糖化血红蛋白（HbA1c）较高，平均HbA1c为8.1%[14-15]，明显高于FT1DM的6.9%[16]。另外，ICI-DM患者其他系统免疫疾病发病率明显高于其他类型糖尿病，但其胰岛自身抗体检出率仅为50%，而FT1DM患者通常无胰岛自身抗体，T1DM 患者胰岛自身抗体的检出率为80%～95%[15，17]。

目前，针对大多数irAEs的治疗主要采用糖皮质激素，但因糖皮质激素可引起血糖升高，该方法并未在ICI-DM治疗上受到推荐，目前ICI-DM的治疗主要使用注射胰岛素控制血糖[18]。在协同肿瘤放疗、化疗的治疗过程中，中医药发挥着减毒增效、缓解不良反应等重要作用；且ICI-DM急性发作以DKA为主，中医药联合胰岛素治疗DKA有较好的临床疗效。因此，中医药治疗ICI-DM前景良好。

2 “伏毒”是致病关键

《说文解字》载“毒，厚也，害人之草”，即毒的本意为毒药，说明古人较早认识到药物存在毒性，之后“毒”逐渐引申为“五行标盛暴烈之气”“天地间别有一种异气”等致病因素。“伏毒”源于“伏邪”，《素问·阴阳应象大论篇》“冬伤于寒，春必温病”，即为伏气温病。经后世医家不断拓展，“伏邪”逐渐涵盖一切伏而不即发的致病因素，包括内伤与外感[19]。《中医大辞典》定义“伏者，匿藏也，所谓‘伏邪’指藏于体内而不立即发病的病邪”。《金匮要略心典》言“毒，邪气蕴结不解之谓”，邪气过盛则可蕴而成毒，“伏邪”亦是如此。《时病论》有“温毒者，由于冬令过暖，人感疫戾之气，至春夏之交，更感温热，伏毒自内而出，表里皆热”，即当“伏邪”再遇温热之邪可互结酿为“伏毒”。国医大师周仲瑛[20]将“伏邪”与“疴毒”相结合，认为“伏毒”具有伏而不觉、发时始显的病理特性，是毒性猛烈、病情危重或迁延反复难祛的内外多种致病邪毒。

射线辐射、化疗药物所引起的不良反应不仅会降低恶性肿瘤患者的生活质量，还可影响疗效，甚至恶化病情，属于“毒”的范畴。有学者依据部分不良反应的迟发性，运用“伏毒”理论指导放射性肺损伤、化疗后骨髓抑制等放疗、化疗不良反应的认识及治疗[21-22]。ICI-DM作为一种药物引起的不良反应，与放疗、化疗的不良反应相似，亦具有非感邪即发、起病急、病情重等临床特点，符合“伏毒”致病的特征，故笔者认为“伏毒”是ICI-DM的致病关键。

2.1 素体正虚是“伏毒”形成的基础

中医学认为，正邪相争使体内阴阳失调、升降失常，人体动态平衡被破坏，从而发生疾病。《素问·刺法论篇》有“正气存内，邪不可干”，正气盛，则气血充盈，腠理固密，邪气难入；若正气衰弱，脏腑功能失调，则难以抵御外邪，发而为病，即《素问·评热病论篇》“邪之所凑，其气必虚”。正气亏虚是恶性肿瘤的基本病机，如《医宗必读·积聚》所言“积之成也，正气不足，而后邪气踞之”。正气发挥抵御外邪、与邪抗争的作用，与现代医学中的免疫功能相对应，二者具有相同的“潜隐”“激发”“趋病”特性[23]。现代医学认为，肿瘤微环境中因免疫抑制所形成的免疫逃逸是肿瘤生成、转移的重要机制，进一步体现了正气亏虚在恶性肿瘤发生、发展中具有重要地位。气是维持人体生命活动的动力，正气亏虚则气机升降失调、脏腑功能衰弱。《素问·六微旨大论篇》载“出入废则神机化灭，升降息则气立孤危”，气机失调则易变生疾病。恶性肿瘤患者正气亏虚，脏腑功能衰弱，气机运动失常，难以维持内在生理活动，亦难以抵抗外邪，在内外因素相互夹杂刺激下，水谷精微输布失司，气血津液运化失调，可产生郁热、痰湿、瘀血等病理产物。同时，机体难以抵抗与清除这些病理产物，日久诸邪互结，其一部分互结形成癌毒，邪毒相合，终发为恶性肿瘤[24]；另一部分深伏于体内，正气虚弱无以清除，不断积累，加之癌毒刺激，病理产物反复产生，进而蕴结形成“伏毒”，即《诸病源候论》“正谷不化反浊秽为毒”。

2.2 脾肾虚衰是关键病机

脾胃居中，受纳运化、升清降浊，化生元气可御外邪，化生精微可润五脏，可见脾胃正常的生理功能是正气充盛的关键。现代研究显示，肠道菌群参与调节宿主营养吸收、免疫功能、能量代谢等功能，可归属于中医学脾胃功能范畴[25]。肠道菌群功能失调，易生成利于肿瘤发生、发展的肿瘤微环境，故目前普遍认为，脾虚是肿瘤微环境的核心病机[26-27]。脾虚也与消渴密切相关，《医学衷中参西录》载：“消渴之证，古有上、中、下之分，谓皆起于中焦而及于上下。”中医学认为，脾主运化、脾气散精，食物有赖于脾化生水谷精微并运输至全身以滋养诸脏，与胰岛素调节糖代谢维持内环境平衡的功能相似[28]。脾为气机升降之枢纽，脾虚失运，则气机失调，化生失常，病理产物积聚形成“伏毒”，水谷精微难以充养五脏，以致脏腑衰弱，正气亏虚，《灵枢·五变》有“五脏皆柔弱者，善病消瘅”。故肿瘤患者较常人更易罹患消渴。

肾藏精，为先天之本，胰岛β细胞与生俱来，当属“先天之精”。肾寓元阴元阳，推动一身脏腑之气化；脾之运化亦依赖肾阳温煦，水谷精微经脾化生“后天之精”，输布于肾，以充养“先天之精”，该过程与胰岛β细胞分泌胰岛素调节血糖的生理机制一致。肿瘤患者以脾虚为基，脾失健运，无以化生，日久肾气衰微，肾精无以充盈；加之脾虚则土不能制水，固摄失司，肾精外泄则肾更虚。若肾精衰微，即胰岛β细胞受损，无力温煦脾阳，则胰岛素分泌绝对不足。加之内生“伏毒”与PD-1抑制剂的药毒共同深伏积累，与原有的癌毒进一步伤津耗气、损耗肾精，多重因素叠加，使肾中“先天之精”消耗迅速，最终阴津枯涸，疾病暴发，故ICI-DM为一种胰岛素依赖型糖尿病，且病势凶猛，病情乖戾，甚则危及生命。

2.3 外受药毒是诱发因素

诱发ICI-DM的关键在于使用ICIs。以PD-1抑制剂为代表的ICIs可引起多系统irAEs，提示其在发挥治疗作用同时，对机体亦为毒邪，但与化疗药物直中脏腑、骨髓所产生的毒害有所不同[29]。ICIs的作用主要是解除肿瘤的免疫逃逸，恢复免疫系统对肿瘤的识别、清除作用，这与中医扶正祛邪疗法有异曲同工之效。因此有学者根据其温补阳气、消肿散结的功效，推测PD-1抑制剂具有性温热、味甘辛、主升浮、归肺脾肾经等与中药相似的特性[30-31]。《素问·阴阳应象大论篇》“阳化气，阴成形”，《难经·五十五难》“积者，阴气也，其始发有常处，其痛不离其部，上下有所始终，左右有所穷处”，均提示肿瘤的瘤体为阴气所结，又因其具有不断增殖、活动、转移等阳的特性，可认为肿瘤“体阴而用阳”。PD-1抑制剂可作用于肿瘤微环境，增强正气以祛邪外出，故具有一定的健脾益气作用，属“补益剂”。而中医治疗基于“整体观”，运用补法往往与行气、活血等药相配，使补益之阴阳气血得以布散而不壅滞[32]。仅用PD-1抑制剂虽有“益火之源，以消阴翳”之效，但温补太过，在体内停滞蓄积，反成药毒。ICIs药毒性火热，可直伤于肾，灼炼肾精，使气化无源；又可耗气伤津，阻碍气机，有助“伏毒”之弊，最终发为ICI-DM。

综上所述，ICI-DM病机为素体正气亏虚、脾失健运，痰浊瘀热郁积，蕴结“伏毒”，“伏毒”散布三焦，阻碍气机升降、三焦气化，加重脾虚，土不制水以致肾虚；加以外受药毒，直伤肾精，内外毒邪蕴结，暗耗阴津，以致气阴两虚、阴虚燥热、脾肾虚衰。

3 中医治疗

中医以整体观念为理论基础，阴阳调和为治疗目标，多靶点调节机体，可对免疫系统发挥双向调节作用：既可促进免疫也可抑制免疫[33]。研究表明，中医药可通过PD-1/PD-L1 通路调节肿瘤微环境以治疗肿瘤，并且联合ICIs具有激发免疫机制、增强抗肿瘤作用等协同作用，还可从调节肠道菌群、重编程脂质代谢、解除免疫抑制维持免疫稳态等方面缓解irAEs[34-36]。此外，针对自身免疫性糖尿病，徐筱玮等[37]从虚、瘀、毒辨治，以益气养阴、清热解毒、活血化瘀立法自拟糖胰康方，可以明显改善胰岛β细胞功能；仝小林院士以黄连类方为靶方，雷公藤、穿山甲为靶药，用于治疗成人隐匿性自身免疫性糖尿病等自身免疫疾病取得了显著疗效[38]。

临床治疗ICI-DM需根据气机失常、“伏毒”内生、伤阴耗气、脾肾亏虚等不同阶段的病机演变特点，注重补行兼施，清热解毒、益气养阴以治标，健脾益肾以治本，分期治疗、标本兼顾。

3.1 未病先防：注重调气，补行兼施

糖尿病的病机演变分为郁、热、虚、损四阶段[39]。由于恶性肿瘤的病史，以及ICIs 的温热之性，使ICI-DM发病前即存在“郁热”与“虚损”共存的本虚标实特点，均归于气机失常。ICIs使用之初“伏毒”未生，但存在郁、瘀、湿等邪，在协同ICIs扶正抗癌的同时，注重调理气机，平衡补虚与助邪为关键所在。故ICI-DM发病之前，在扶正同时，配合疏肝解郁、行气活血药物如柴胡、枳壳、川芎、木香等，可使气机疏通畅达、ICIs的温热之性不致壅遏，减少“伏毒”形成的条件，从而未病先防。

3.2 急则治标：清解“伏毒”，益气养阴

ICI-DM患者多以DKA为首发表现急性发病。此时内外“伏毒”相互作用，虽直接损耗肾精，但“伏毒”性热，热盛则食气伤阴，气阴两虚，当急投清热泻火、益气养阴之品，以解“伏毒”、顾护阴津。临证可予石膏、知母、栀子等药清热泻火，起“直折火热”之用，避免热久化毒；亦需配伍玄参、麦冬、人参等药益气养阴、顾护气阴，方可有力逐邪。研究表明，以此法治疗DKA能明显缓解恶心、呕吐等症状，有效控制血糖，亦可缩短疗程，提高DKA救治成功率[40-41]。

3.3 缓则治本：健脾益肾，随证治之

ICI-DM之本在于脾肾亏虚，且以肾阴虚为著。故治疗当以补肾为重，兼顾脾胃。《景岳全书·三消干渴》有“若由真水不足，则悉属阴虚，无论上、中、下，急宜治肾，必使阴气渐充，精血渐复，则病必自愈”。若肾气充盛，可上资脾气，使脾胃生化有源，阴津得以充养，阳气得以充盛。再兼补脾气，培土制水，使肾精得固。临床可予熟地黄、山萸肉、山药、枸杞子等补肾气、固肾精，兼以茯苓、白术等健脾调气。临床随证加减，如肝郁可予柴胡、黄芩等疏肝解郁，湿重则予薏苡仁、泽泻、苍术等利湿化浊。

4 小结

ICI-DM是应用PD-1/PD-L1抑制剂为主所致的自身免疫疾病，具有以DKA起病、发病年龄高、不可逆的胰岛功能损害、诊断时HbA1c较高、可检测出胰岛自身抗体等特点。目前临床多推荐监测血糖、注射胰岛素及暂停使用ICIs 等方法缓解病情[42]。本文基于“伏毒”理论，以PD-1/PD-L1为重要靶点，论述ICI-DM的病机特点，提出补行兼施、清热解毒、益气养阴、健脾益肾等治法，以期为中医药防治恶性肿瘤及ICI-DM提供思路与方法。目前ICI-DM发病机制尚不明确，中医治疗具有良好应用前景。随着今后研究深入，ICI-DM及其他irAEs发病机制将愈加明晰，可为中医“伏毒”理论解释并治疗恶性肿瘤及自身免疫疾病提供更多证据。