中医药治疗非肥胖型多囊卵巢综合征研究进展

于晟贇，宋艳华

1.上海中医药大学市中医临床医学院（上海 200071）；2.上海中医药大学附属市中医医院妇科（上海 200071）

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是临床常见的生殖与内分泌代谢紊乱性疾病，困扰全球5%～20%的育龄期女性，有肥胖型和非肥胖型两种表型［1-3］。30%～50%的PCOS 患者体质量正常，其临床特征与肥胖型PCOS 差异较大，此类患者的关键病理特征为高雄激素血症及相应的临床表现，亦常合并糖脂代谢异常，治疗时应区别对待［4-7］。西药治疗非肥胖型PCOS 的原则是降低雄激素水平和促进排卵，相关药物的长期使用有损害肝功能、增加乳腺病变的风险。研究［8-11］发现，非肥胖型PCOS 的病机关键是肾虚肝郁，以补肾疏肝为基础治则的中医药疗法作用显著。我们从病因病机、临床研究、作用机制研究3 个方面综述中医药治疗以肾虚肝郁为核心病机的非肥胖型PCOS 的研究进展，以期为相关的临床与研究工作提供参考。

1 病因病机

根据临床表现，可将PCOS 归属于中医学“不孕”“月经后期”“闭经”“癥瘕”等范畴。中医学认为，肾藏先天之精，为脏腑阴阳之本、生命之源，故为先天之本，妇人月经的来潮及其周期节律的形成与肾的关系最为密切。《校注妇人良方》载：“肾气全盛，冲任流通，经血既盈，应时而下，否则不通也。”

乙癸同源，肝藏血，肾藏精，精能生血，血能化精，精血同源。肝木为子，肾水为母，肝气郁滞，日久化火，暗耗气血，不能荣肾填精，滋养冲任，子病及母，则致肾虚。正如清代傅山所云：“肝肾之气舒而精通，肝肾之精旺而水利。”肝郁肾虚为非肥胖型PCOS的病机关键。

1.1 肾虚是核心病机 肾主生殖，亦为月经之源，参与调节女性生殖活动的全过程。《傅青主女科》云“经水出诸肾”，《医学正传》云“月水全赖肾水施化，肾水既乏，则经水日以干涸”。朱南孙教授［12］认为，肾乃天癸之源，冲任之本，气血之根，肾阴不足，则精血亏虚，不能滋养卵子生长成熟；肾阳不足，则胞宫无法温煦卵子，不能鼓动卵子排出。可见，肾虚是非肥胖型PCOS 的核心病机。

1.2 肝郁是关键病因 《妇人大全良方》载：“女子以血为本，以气为用。”肝失条达，疏泄不利，扰动肾-天癸-冲任-胞宫轴的功能，经水之路随之闭塞，致月事不调，胞胎难结。《医津一筏》云：“痛虽有虚实寒热之分，然皆主于气郁，气不滞则痛无由生。”气行迟滞，郁而作痛，为祸肝经循行之处，致患者经期乳胀、经行腹痛。《丹溪心法》载：“自郁成积，自积成痰，痰挟瘀血，遂成窠囊。”肝郁气滞，气血失和，生痰成瘀，痰瘀互结，故月经不调、稀发排卵。

瘦人多火，水亏火炽，因此非肥胖型PCOS 患者多见阳偏盛的临床表现，如痤疮、口干，此为瘦妇素体多阴虚，肾虚阴弱，癸水不足，水不涵木，肝郁气滞，郁久生火，熏蒸于皮肤之故也，治宜清降，养肾疏肝［7］。

2 中医药治疗非肥胖型PCOS的临床研究

非肥胖型PCOS 患者的临床表现可分为生殖和内分泌两部分：一是由排卵障碍引起的月经稀发及不孕；二是由高雄激素导致的多毛和痤疮。中医药对上述症状均有很好的改善作用。

2.1 调节月经周期 徐海飞等［13］采用补肾疏肝调周法治疗肾虚肝郁型PCOS 疗效满意，与枸橼酸氯米芬相比，能更好地促进排卵、改善卵巢形态、调整卵巢血流“高速低阻”状态。有研究者［14］系统评价了补肾疏肝法治疗肾虚肝郁型PCOS 的临床疗效，结果显示与西药相比，补肾疏肝法具有更好的临床疗效，可有效建立患者的自发规律排卵，从而改善月经周期。

2.2 调节性激素水平 中医药疗法能有效降低非肥胖型PCOS 患者血清睾酮（T）、催乳激素（PRL）水平及促黄体生成激素（LH）/卵泡刺激素（FSH）值，改善多毛、痤疮、皮肤油腻等高雄激素相关临床表现，缓解由性激素失衡引起的情绪烦躁。

刘聪等［15］采用调经助孕方治疗肾虚肝郁型PCOS高雄激素状态，结果显示与炔雌醇环丙孕酮片比较，治疗组血清T、PRL 水平低于对照组。补肾疏肝调经法能有效降低肾虚肝郁型PCOS 高雄激素状态患者的血清LH、T 水平及LH/FSH 值，改善多毛、痤疮等高雄激素临床表现［16］。与来曲唑比较，疏肝补肾汤治疗肾虚肝郁型PCOS 疗效更佳，经治疗，治疗组患者血清雌二醇（E2）、孕酮（P）水平升高，LH水平降低［17］。

2.3 提高妊娠率，改善妊娠结局 非肥胖型PCOS 会致不孕、不育，可影响卵泡发育、排卵、受孕、妊娠等生育环节，贯穿孕育全程。常规促排卵药物如克罗米芬、来曲唑不能有效改善患者“孕而不育”的情况，不仅如此，随着药物用量的增加，未破裂黄素化卵泡综合征的发生率亦会随之增高。此类促排卵疗法不仅会对子宫内膜容受性产生影响，导致临床常见的“高排卵低妊娠”现象，还易诱发妊娠糖尿病、先兆子痫，增加非肥胖型PCOS 患者自然流产的风险［18-20］。中医药疗法在提高妊娠率、降低不良妊娠结局发生率等方面有明显疗效［21］。

盛晓园等［22］研究发现，促排助孕汤（治疗组）能有效恢复肾虚肝郁型PCOS 患者的月经周期，与口服来曲唑的对照组相比，治疗组的周期排卵率、妊娠率升高，早期流产率降低。疏肝补肾汤显示出相同的疗效［23］。研究［24］表明，具有温肾疏肝、益气养血功效的中药汤剂可调节卵巢功能、增加卵巢血供、改善卵泡发育，从而起到调经促孕的作用。

综上，中医临床常采用补肾调周法治疗非肥胖型PCOS，是一种基于“肾主生殖”中医理论、生殖性腺轴的功能特点、气血阴阳消长变化规律及肾虚肝郁的病机特点形成的治疗思想。具体而言，经前期阳长阴消，选用右归丸、仙茅、淫羊藿等方药温补肾阳，健全黄体；行经期重阳转阴，血海盈满，应时溢泄，投以四物汤、泽兰叶、丹参等方药活血排浊，除旧迎新；经后期阴长阳消，血海渐充，可予左归丸、归芍地黄汤等方药滋补肾阴，养精益血，促进卵泡发育；经间期气血氤氲，常用菟丝子、鹿角、红花等方药助阴转阳，益气活血，促进卵泡排出。

3 中医药治疗非肥胖型PCOS的作用机制研究

3.1 调节炎症因子 PCOS 患者常处于慢性低度炎症状态，血清C 反应蛋白（CRP）水平上升，但不超过5.0 mg/L［25］。炎症因子可以通过抑制性激素结合球蛋白的生成，刺激卵巢类固醇激素合成酶的产生，提高机体雄激素水平［6，26-27］；雄激素通过调控相关信号通路诱导脂肪细胞肥大，进而引发局部组织炎症，打破炎症因子与抗炎因子的平衡，直接或间接导致颗粒细胞凋亡，导致卵巢功能障碍［28-29］。炎症因子、雄激素互相影响，形成恶性循环，这与非肥胖型PCOS 的病理表现一致，中药（复方或单药）可对其进行调节。

补肾清肝方可降低肾虚肝郁型PCOS 患者的血清炎症因子水平，改善炎症微环境状态，从而调节患者的内分泌激素水平，缓解月经不调、痤疮、经前乳胀等症状，促进排卵及妊娠［9］。叶利群等［30］采用菟蓉补肾汤治疗肾虚肝郁型PCOS，结果显示该方能有效降低患者血清白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，从而改善机体慢性低度炎症。

具有补肾清肝功效的中药有效成分，可抑制p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）/核转录因子-κB（NFκB）信号通路，从而减少TNF-α、IL-6 等炎症因子的生成［31］。黄芩苷不仅可以上调PCOS 大鼠血清雌激素的水平，抑制CRP的表达［32］，还可以抑制自噬相关基因和蛋白的表达，并通过Toll 样受体、核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）样受体信号通路调控炎症因子［33］。京尼平苷酸是补肾类中药杜仲的有效成分，实验证实其可通过调节Toll 样受体4、有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK）、核转录因子激活蛋白-1（AP-1）等蛋白质来调控NF-κB 信号通路，从而减轻氧化应激反应、抑制炎症反应［34］。

3.2 调节神经生长因子 非肥胖型PCOS 患者常见的代谢异常和生殖障碍，与卵巢局部高水平的神经生长因子（NGF）有关。生理情况下，NGF 通过刺激雄烯二酮等类固醇激素来升高FSH 受体的表达水平，从而促进E2分泌，调控卵泡生长及排卵［35-36］。高表达NGF 小鼠会出现高雄激素血症、排卵水平降低及生育力降低等类非肥胖型PCOS的病理表现，其机制可能为NGF引起全身交感神经兴奋，血浆多巴胺水平升高，卵泡闭锁和颗粒细胞凋亡增加，卵母细胞的分裂成熟受到抑制，卵巢出现多囊样改变［37-38］。

针灸可以通过调节下丘脑-垂体-卵巢轴改善非肥胖型PCOS患者焦虑、抑郁情绪，降低血清NGF水平［39］。具有补肾疏肝作用的调经助孕方可显著降低患者血清NGF 水平，疗效优于炔雌醇环丙孕酮片［14］。网络药理学研究［40-41］发现，调经助孕方的组成药物合欢皮、郁金不仅可以调控多种神经递质的合成与分泌，进而起到中枢调节作用，还可以可降低血清NGF水平，促进卵巢的功能恢复。

3.3 调节肠道菌群 肠道菌群紊乱与代谢异常疾病的发生密切相关。肠道菌群紊乱会加剧PCOS 的代谢和内分泌异常，这可能与脂多糖循环移位、胆碱异常代谢、短链脂肪酸异常代谢、胆汁酸异常代谢和能量吸收过剩等因素相关；与此同时，高雄激素作用又会降低非肥胖型PCOS 患者肠道菌群的多样性，导致肠道菌群失调。［24，42］受高雄激素影响，PCOS患者肠道内的有益细菌（如双歧杆菌、乳杆菌）会减少，参与短链脂肪酸代谢物生成的细菌丰度亦会发生改变［43］。

俞瑾等［9］借助多种生物信息学分析技术研究发现，PCOS 高雄激素状态患者肠道柔壁菌门及多尔氏菌属等重要特征性菌群失调，这可能与转录相关蛋白、无机离子运输有关。

3.4 调控下丘脑-垂体-卵巢轴 血清促性腺激素水平的变化提示下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调。LH 和FSH是由垂体前叶产生的促性腺激素，具有促进卵泡生长发育及排卵的作用，下丘脑-垂体-卵巢轴功能异常时，下丘脑释放促性腺激素释放激素（GnRH）增加，垂体对GnRH 的敏感性增加，导致血清FSH 水平降低，LH 水平和LH/FSH 值升高，从而刺激卵巢产生过多雄激素［44-45］。

研究［46］发现，非肥胖型PCOS 患者Kisspeptin 神经元的转录产物分泌增加，从而影响GnRH 神经元。中医学“肾-天癸-冲任-胞宫系统”与下丘脑-垂体-卵巢轴相对应，是治疗相关疾病的理论基础。补肝肾、调冲任的针刺疗法对PCOS高雄激素状态患者的下丘脑-垂体-卵巢轴有良性作用，其通过调节β-内啡肽水平与交感神经活性，引起下丘脑部分核团GnRH 表达的增加，从而调节内分泌激素释放，有效改善卵巢功能［47］。有学者［48］对PCOS大鼠进行针刺治疗并进行基因测序，发现低频电针可以减少目标基因的DNA 甲基化，从而降低雄激素受体和GnRH的表达。

4 小结

非肥胖型PCOS 的治疗原则为补肾调周、疏肝理气，宜按月经四期的阴阳消长规律结合个体特征进行论治。中医药疗法（中药复方、单味中药、针刺）能有效调节非肥胖型PCOS 患者的月经周期及性激素水平，增加排卵率，改善多毛、痤疮等高雄激素相关临床表现，提高妊娠率并改善妊娠结局。其作用途径有调节肠道菌群、炎症因子、神经生长因子，调控下丘脑-垂体-卵巢轴等，具有多靶点、多途径、多系统调节的特点。