子宫肌瘤对子宫内膜容受性的影响及治疗进展

伍宁,尚鶄,薛晴

子宫内膜容受性是指子宫内膜允许囊胚种植并侵入子宫内膜间质及血管的能力[1-2]。月经周期中,子宫内膜仅在极短的一段时间内接受胚胎着床,通常在排卵后5～7 d,这段时间也称为种植窗[3]。在雌、孕激素等类固醇激素以及细胞因子的作用下,子宫内膜发生一系列分子转化,使子宫内膜进入能够接受胚胎着床的种植窗期。子宫内膜容受性受损时会出现反复着床失败、复发性流产及前置胎盘等问题,常见的造成子宫内膜容受性下降的原因包括解剖因素(如子宫肌瘤、子宫内膜息肉及宫腔粘连)、炎症因素、免疫因素和内分泌因素等[1]。其中,子宫肌瘤是育龄女性中最常见的妇科良性疾病,主要表现为月经过多、盆腔压迫感或疼痛及不孕等[4-5]。据统计,约70%的女性患有子宫肌瘤,其中约25%～50%有临床症状[5]。子宫肌瘤对内膜容受性的影响是其导致不孕的主要原因,因此如何改善子宫肌瘤患者内膜功能成为生殖领域关注的热点问题。本文就子宫肌瘤对子宫内膜容受性的影响及相关治疗进展进行综述。

1 子宫肌瘤对子宫内膜容受性的影响

1.1 子宫肌瘤对子宫内膜的影响

子宫肌瘤主要从形态结构、内膜血流、内膜蠕动波以及局部微环境几方面影响内膜容受性。子宫肌瘤能够引起宫腔扭曲,内膜腺体比例减少,影响胚胎种植,从而增加流产风险[4,6]。同时,子宫肌瘤会增加内膜下子宫动脉的血流阻力,影响内膜局部血流,降低临床妊娠率[7]。此外,研究显示子宫肌瘤会提高子宫内膜蠕动波的频率,不利于胚胎着床[8]。子宫肌瘤还可以引起内膜炎症免疫微环境改变,炎症因子指标如巨噬细胞、自然杀伤细胞、单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)、前列腺素 F2α(prostaglandin F2 alpha,PGF2α)及基质金属蛋白酶等在肌瘤患者内膜中表达上调,诱导内膜慢性炎症反应以及纤维化,导致生育力受损[9-11]。根据子宫肌瘤在子宫的解剖学位置可以分为浆膜下肌瘤、肌壁间肌瘤以及黏膜下肌瘤三类,其具体位置和大小决定了对子宫内膜容受性的影响程度[5]。浆膜下肌瘤突出于子宫浆膜面生长,对于胚胎着床以及持续妊娠几乎不造成影响[4]。肌壁间肌瘤是位于子宫壁层的肌瘤,当体积增大到一定程度,就会压迫宫腔影响胚胎着床,研究表明当肌壁间肌瘤直径大于3 cm时,接受辅助生殖技术的患者活产率更低[12];对于未影响宫腔形态的肌壁间肌瘤,有研究认为其并不影响妊娠结局,但也有研究认为会显著降低持续妊娠率[13]。黏膜下肌瘤凸向宫腔,可改变宫腔形态,干扰胚胎着床和发育,是对妊娠影响最大的肌瘤类型,研究显示患有黏膜下肌瘤的人群临床妊娠率、胚胎种植率、持续妊娠率以及活产率均显著下降,自然流产率升高[13]。

1.2 子宫肌瘤对内膜容受性标志物的影响

内膜容受性标志物具有时空特异性,随容受性的变化而变化。研究表明内膜容受性标志物表达异常与子宫肌瘤有关,可能影响胚胎着床[14-15]。然而,不同研究关注的容受性分子标志物各异,而且由于研究纳入患者的具体标准以及人群特征等存在一定异质性,得出的结论也不尽相同。

(1)基因标志:同源盒(homeobox,HOX)基因家族是一类转录因子,对内膜的生长发育起到重要调控作用。其中HOXA10以及HOXA11是子宫内膜容受性特征性标志物,可以通过调控下游的整合素β3以及同源盒蛋白EMX2影响内膜容受性[16]。研究发现在低胚胎着床率的患者中HOXA10以及HOXA11均呈低表达状态[2,16]。黏膜下肌瘤患者的HOXA10及HOXA11在内膜表达水平下调,并且免疫组化显示HOXA10主要在内膜间质细胞表达减少[17]。同样,患有肌壁间肌瘤的不孕患者在种植窗期,内膜HOXA10以及HOXA11表达均低于正常女性[14,18]。有研究将不影响宫腔形态的肌壁间肌瘤患者的内膜进行了转录组测序,结果发现肌瘤患者存在大量增殖和凋亡相关基因转录失调,然而内膜容受性标志物如HOXA10及HOXA11与正常人群相比无显著差异[19]。

(2)细胞因子:白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor,LIF)是一种与胞饮突形成相关的细胞因子,在孕酮的作用下于种植窗期表达量达到峰值。研究显示黏膜下肌瘤患者黄体期LIF表达下调,但也有研究认为LIF水平在黏膜下肌瘤患者中无明显异常[15,17]。最新研究表明LIF在直径≥3 cm的不影响宫腔形态的肌壁间肌瘤中表达显著下调[20]。但是,转录组及微阵列芯片分析结果却显示不影响宫腔形态的肌壁间肌瘤患者的LIF表达无显著变化[19,21]。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)在月经周期以及早期妊娠中均起到促进内膜血管生成的作用,改善内膜血流可以提高子宫内膜的容受性。研究显示,在行辅助生殖技术的患者中,与未孕女性相比,成功妊娠女性内膜的VEGF表达量更高且内膜血流更为丰富。在子宫肌瘤患者的内膜中,VEGF-A与基质金属蛋白酶等炎症因子表达上调,参与基质重塑,影响内膜容受性,但是VEGF含量对肌瘤患者内膜血流有何影响有待进一步研究[22-24]。

(3)细胞黏附分子:整合素属于细胞黏附分子的一种,由α、β两个亚基以非共价键的形式结合,其中αvβ3是评价子宫内膜容受性的特异性分子[2]。E-钙粘蛋白是Ca2+依赖的细胞黏附糖蛋白,同样与内膜容受性的建立密切相关[14]。研究发现,不影响宫腔形态的肌壁间肌瘤患者种植窗期细胞黏附相关分子表达失调,E-钙粘蛋白表达下降,而整合素表达上调[14]。但是子宫肌瘤患者的宫腔灌洗液中整合素αvβ3表达未见明显异常[25]。

(4)其它标志物及信号通路:近年研究发现,在未影响宫腔形态的肌壁间肌瘤不孕症患者中,其参与增殖凋亡的磷脂酰肌醇-3-激酶/丝苏氨酸蛋白激酶(phosphatidyl-inositol 3-kinase/serine-threonine kinase,PI3K/AKT)信号通路的Akt1、Akt2、p-Akt及phospho-PTEN在内膜表达量均显著高于正常人群,可能是导致肌瘤患者内膜容受性下降的原因[26]。此外,研究发现与不影响宫腔形态的肌壁间肌瘤患者相比,影响宫腔形态的肌壁间肌瘤患者内膜中雌激素受体和基质金属蛋白酶表达升高,而miR-29c和miR200c表达下调,最终导致两者内膜容受性的差异[27]。微阵列芯片分析显示,在肌壁间肌瘤患者中25个容受性相关基因中仅有谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase 3,GPx3)、胎盘蛋白14和乙醛脱氢酶家族3的成员B2(aldehyde dehydrogenase 3 family member B2,ALDH3B2)3个分子表达下调,而其余容受性相关基因无明显变化[21]。

1.3 子宫肌瘤的治疗

目前常见的子宫肌瘤治疗措施有手术切除、介入治疗、药物治疗以及聚焦超声手术,临床可根据患者的生育要求、年龄、肌瘤大小及数目以及肌瘤部位制定个体化治疗方案。

1.3.1 手术治疗

(1)肌瘤切除术:包括开腹、经腹腔镜以及经宫腔镜几种途径,是有生育需求的子宫肌瘤患者最常见的处理措施[28]。对于浆膜下肌瘤和肌壁间肌瘤,多选用开腹或经腹腔镜切除。当肌瘤数目较多、体积较大或部位特殊时,需要行开腹子宫肌瘤切除术,术前可以使用促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)激动剂预处理以缩小肌瘤体积并且可以减少术中出血[29]。腹腔镜下子宫肌瘤切除术凭借其创伤小、恢复快及术中出血少等诸多优点,近年来成为浆膜下肌瘤和肌壁间肌瘤的首选术式,同时术中可以联合机器人进行辅助[30]。开腹和腹腔镜肌瘤切除术的安全性和可行性均良好,术后妊娠率以及围产期结局如剖宫产率、早产率以及产后出血率无明显差异[31-32]。研究发现,肌瘤切除术可以显著改善未改变宫腔形态的肌壁间肌瘤以及浆膜下肌瘤患者的妊娠结局,术后妊娠率高达61%[32]。在另一项研究中,腹腔镜下肌瘤切除术同样可以提高含有至少1个5 cm肌壁间肌瘤不孕症患者的妊娠率[33]。子宫肌瘤的数目对于手术结局也十分重要,一项研究显示切除6个以上子宫肌瘤患者的妊娠率以及活产率均低于切除肌瘤数目≤6个肌瘤的患者,而且切除肌瘤数目多的患者更多采用辅助生殖技术助孕[34]。2017年美国生殖医学学会指出,对于改变宫腔形态的肌壁间肌瘤或合并黏膜下肌瘤的患者,切除肌瘤可以提升临床妊娠率并降低早期妊娠丢失率,但是对于切除浆膜下肌瘤以及未改变宫腔形态的肌壁间肌瘤是否可以改善临床结局,目前临床证据尚不充分[35]。近期有研究发现,切除未影响宫腔形态的肌壁间肌瘤后,内膜HOXA10以及HOXA11的表达水平均有所提高,但是LIF无明显改变[18]。宫腔镜下肌瘤切除术主要适用于黏膜下肌瘤患者[36],对于黏膜下肌瘤是唯一不孕因素的患者,其术后妊娠率可达54.16%,另一项研究同样发现患者术后临床妊娠率显著提升,而流产率下降[37-38]。但是黏膜下肌瘤切除术并不影响HOXA10和HOXA11等内膜容受性相关指标的表达[18]。2018年一项荟萃分析显示宫腔镜下肌瘤切除术可以提高患者临床妊娠率(OR=2.44,95%CI0.97-6.17,P>0.05),但差异无统计学意义且证据质量不高[39]。

(2)动脉栓塞术:腹腔镜下子宫动脉阻断术(laparoscopic uterine artery occlusion,LUAO)和子宫动脉栓塞术(uterine artery embolization,UAE)都是通过阻断肌瘤的血流供应起到治疗效果。与LUAO仅阻断子宫动脉主干不同,UAE用栓塞剂对子宫动脉及相关毛细血管都进行了阻断,最终导致细胞坏死。有研究认为UAE术后自发流产率高于LUAO,但是也有研究认为两种阻断手术后的临床妊娠率以及自发流产率大致相当[40-41]。一项大型前瞻性随机对照试验发现,与肌瘤切除术相比,UAE术后患者的临床妊娠率和活产率更低,而流产率更高[42]。另外有研究认为,UAE可能通过减少内膜局部血流影响内膜容受性,导致生育力受损[43]。鉴于目前缺乏LUAO以及UAE对于妊娠安全性影响的相关信息,这两种术式仅作为无法使用GnRH类似物时的二线治疗手段,在有生育要求的患者中,不推荐这种治疗方式[44]。

1.3.2 非手术治疗

(1)药物治疗:子宫肌瘤的药物治疗主要用于控制月经量或作为术前用药。若患者无生育意愿,可以用雌-孕激素避孕药或释放孕激素的宫内节育器改善出血情况,但是这种治疗并不能有效减小子宫肌瘤体积[28]。GnRH类似物包括激动剂和拮抗剂,激动剂可以明显减小肌瘤体积,但由于激动剂有潮热、骨质疏松等一系列低雌激素不良反应,多作为术前用药[29]。GnRH拮抗剂的患者耐受性优于激动剂,在避孕药和宫内节育器效果不佳时,也可以用于减少月经量[45]。醋酸乌利司他(ulipristal acetate,UPA)是一种新型孕激素受体调节剂,可以有效减小肌瘤体积,但在部分病例中出现过严重肝毒性,因此大多数国家并不使用UPA治疗子宫肌瘤[46-47]。

(2)磁共振成像引导的聚焦超声术:磁共振成像引导的聚焦超声术(magnetic resonance imaging-guided focused ultrasound surgery,MRgFUS)是利用高强度的超声能量诱导子宫肌瘤发生凝固性坏死的一种无创治疗手段,具有创伤小和术后恢复快等优点,但是术后复发率较高[48-49]。部分研究对MRgFUS患者术后妊娠结局进行了报道,病例系列研究显示,51例接受MRgFUS治疗的患者术后共计妊娠54次[50]。在另一项有关MRgFUS治疗术后妊娠情况的系统综述中,102例术后成功妊娠的患者中有48例足月妊娠(足月妊娠率47.0%),21例自发流产(自发流产率20.6%),另有22例选择择期人工流产,说明MRgFUS术后患者不良妊娠结局发生的可能性较高[49]。有研究者探究了MRgFUS与子宫内膜容受性之间的关系,发现该治疗可以增加子宫内膜中胞饮突的形成,但是内膜标志物如LIF信号通路以及VEGF等在治疗后无显著变化[51]。MRgFUS具有无创和无放射性等优点,但是对于妊娠的影响还有待进一步研究,因此也暂不推荐用于有生育需求患者的治疗。

2 改善子宫内膜容受性的治疗方式

改善子宫内膜容受性的方式有宫腔灌注、内膜搔刮、改善内膜局部血流以及促进子宫内膜生长等,但是并无统一规范化的治疗,而且这些治疗方式对于子宫肌瘤是否有影响尚不明确。

2.1 宫腔灌注

目前多用集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)、高浓度血小板血浆以及人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,hCG)行宫腔灌注,改善内膜容受性,提高妊娠率[52-53]。G-CSF是由内皮细胞、巨噬细胞和免疫细胞分泌的一种糖蛋白,可以通过促进内膜血管重塑、胚胎种植以及调节内膜免疫环境等方式改善内膜容受性[54]。高浓度血小板血浆既往多用于治疗关节韧带受损、毛发再生等,但是近期研究发现宫腔灌注高浓度血小板血浆可以促进宫腔粘连以及薄型内膜患者的内膜生长从而增加胚胎着床的可能性[53,55]。近年研究发现,hCG可以促进内膜种植窗期的基因表达以提高内膜容受性[56]。

2.2 内膜搔刮

内膜搔刮常用于不明原因反复着床失败或不明原因不孕的患者。搔刮造成的局部内膜受损使内膜局部处于炎症环境,诱导内膜蜕膜化发生,增加内膜容受性相关基因的表达,从而提高妊娠率[57]。2019年一个纳入了10项研究共计1 260例患者的荟萃研究显示,内膜搔刮可以提高既往胚胎移植失败患者的临床妊娠率和活产率,但是高龄和试管失败次数使结果存在一定偏倚。此外亚组分析显示,内膜搔刮并不能改善2次及以上胚胎着床失败患者的临床妊娠率和活产率。目前,内膜搔刮暂不推荐用于临床常规治疗[58]。

2.3 改善内膜局部血流

改善内膜局部血流的常用药物有低分子肝素、阿司匹林和枸橼酸西地那非。低分子肝素是普通肝素解聚制成的小分子量肝素,具有抗血小板以及抗凝血因子活性和促纤溶等作用。2013年一项荟萃分析研究显示,使用低分子肝素的反复着床失败患者活产率显著高于对照组患者(RR=0.22,95%CI0.06-0.78,P=0.02)[59]。阿司匹林同样具有抑制血小板聚集,改善局部血流的作用。与对照组相比,使用阿司匹林后不孕患者的子宫动脉搏动指数降低,而妊娠率和胚胎着床率显著升高[60]。枸橼酸西地那非可以通过抑制磷酸二酯酶的活性来提高组织中的环磷酸鸟苷,使平滑肌松弛,增加局部血流。在一项前瞻性研究中,研究者发现西地那非可以改善动脉血流阻力,增加内膜厚度,然而该研究样本量较小,结果存在一定偏倚[61]。

2.4 促进子宫内膜生长

雌激素和生长激素均是临床上常用的促进内膜生长的药物。研究发现,移植前使用雌激素可以增加子宫内膜厚度[62]。生长激素不仅可以增加子宫内膜厚度,还可以显著降低子宫内膜动脉阻力(P<0.017)[63]。

综上所述,子宫肌瘤可以通过改变子宫内膜形态结构以及内膜容受性标志物等方面影响胚胎着床发育。目前,手术切除子宫肌瘤是改善妊娠结局的主要手段,介入治疗暂不推荐用于有生育需求的患者,而药物治疗和聚焦超声手术还存在一定争议。改善子宫内膜容受性的治疗方式有多种,但仍需继续探索发展。