子宫内膜损伤宫腔粘连对内膜容受性的影响与治疗进展

常亚楠,段华

作者单位:100006 北京,首都医科大学附属北京妇产医院/北京妇幼保健院妇科微创中心

子宫内膜的良好状态是成功妊娠的关键,而子宫内膜容受性降低是不孕和复发性流产的重要原因。子宫内膜损伤宫腔粘连(intrauterine adhesions,IUA)是由于各种原因造成子宫内膜基底层损伤、纤维化瘢痕形成,致子宫腔形态学破坏,从而导致月经量减少、闭经及不孕、复发性流产等一系列临床症状[1]。研究表明,IUA通过改变子宫腔形态结构、子宫内膜血流灌注、内膜的分子生物学水平等多方面影响子宫内膜容受性,严重危害女性的生殖健康[2-3]。

恢复子宫腔解剖学形态与内膜容受性进而重建患者生育力是治疗子宫内膜损伤IUA的主要目标。目前经典的治疗方式为宫腔镜宫腔粘连分离(transcervical resection of adhesions,TCRA)子宫腔整复手术,术后辅以防粘连屏障、促进内膜再生修复等联合治疗方案。随着规范化IUA子宫腔整复手术的广泛开展与术后辅助治疗的新措施、新方法的研发与临床应用,子宫内膜损伤IUA的治疗效果不断提高,患者的生育力得到一定改善[4]。

1 子宫内膜损伤IUA对内膜容受性的影响

1.1 子宫内膜形态结构及血流灌注异常

子宫内膜损伤后病理性修复导致的宫腔丧失正常解剖结构,内膜变薄/缺失与纤维瘢痕挛缩,以及子宫内膜血流灌注降低是子宫内膜容受性降低的最重要因素[5]。

1.1.1 子宫内膜厚度与形态 影像学观察发现,子宫内膜损伤IUA后子宫内膜变薄、局部回声不连续以及回声不均匀等,其中超声影像显示的子宫内膜厚度常被作为IUA诊断、治疗效果评价以及评估子宫内膜容受性的重要形态学指标[6]。子宫内膜厚度与子宫内膜损伤IUA程度密切相关,研究表明,IUA子宫腔整复手术后,子宫内膜厚度与妊娠率呈正相关,临床上以子宫内膜厚度<0.7 cm作为判定子宫内膜容受性降低的标准,在此标准以下其临床妊娠率低、自然流产率高[7]。这与过薄的子宫内膜导致胚胎着床位点接近基底层螺旋动脉(此处血流量大、氧气张力大)产生的活性氧会阻碍胚胎的着床和发育有关[8]。与此同时,临床上结合影像学对子宫内膜的形态分型,多维度对子宫内膜容受性进行评估。重度子宫内膜损伤IUA后,内膜形态回声不均、缺乏典型的三线征,呈现C型子宫内膜。而TCRA子宫腔整复手术促使IUA患者的C型内膜朝着A型或B型转化,并且妊娠率随之升高;与之相反,治疗后子宫内膜形态仍为C型的患者,则具有较差的生殖预后[9]。

1.1.2 子宫内膜容积 子宫内膜损伤IUA导致有功能的子宫内膜面积减少,狭小的子宫内膜容积(endometrial volume,EV)不仅不能保障胚胎的生长发育,亦对胚胎的着床和临床妊娠率产生不良影响。与正常EV相比,当子宫腔容积小于2.5 cm3时,临床妊娠率明显下降[10]。

1.1.3 子宫内膜血流灌注 子宫内膜损伤IUA患者三维超声观察发现,其子宫内膜血流灌注显著低于正常人群,具体表现为血管指数(vascularization index,VI),流量指数(flow index,FI)、血管流量化指数(vascularization flow index,VFI)降低,并且随着IUA子宫内膜损伤程度的加重,子宫内膜基底层的各项血流灌注指标均呈下降趋势[11]。良好的子宫内膜血流灌注是恢复良好子宫内膜容受性的前提条件,也是受精卵成功着床和植入的前提保障。

1.2 子宫腔微环境改变

子宫内膜容受性的建立涉及一系列分子信号事件,包括雌孕激素受体介导的内分泌因素,以及黏附分子、生长因子和趋化因子等多种活性物质的参与[12]。临床研究发现,部分子宫内膜损伤IUA实施子宫腔整复手术后子宫腔形态恢复正常,但其生殖预后结局并不理想[13],原因可能在于子宫内膜损伤IUA不仅在宏观上导致子宫腔形态结构异常,还同时破坏了子宫腔微环境状态。

1.2.1 雌孕激素受体 子宫内膜上分布雌孕激素受体,雌激素与受体结合后,不仅能够促进子宫内膜增殖,还能通过诱导多种细胞因子的表达以及参与血管生成等作用参与胚胎着床[14]。而孕激素对妊娠的发生和维持十分重要,通过孕激素受体参与子宫内膜的蜕膜化转变,营造合适的胚胎着床内膜微环境等,对于保证妊娠成功与胚胎生长发育不可或缺。重度子宫内膜损伤IUA后,由于大面积内膜缺失,雌孕激素受体失去应答进而失去相应作用。临床研究表明,雌激素受体在重度子宫内膜损伤IUA中呈现高表达、并且其表达水平与子宫内膜损伤IUA严重程度呈正相关[15]。

1.2.2 子宫内膜容受性相关因子 存在于子宫内膜中的生长因子和细胞因子共同维系子宫内膜容受性,并在胚胎着床和植入中发挥重要作用,这些因子被统称为子宫内膜容受性相关因子,包括整合素αvβ3、白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor,LIF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、同源框基因(homeotic gene,HOX)A10等[5],它们的表达峰值与胚胎种植窗口期同步,通过调节血管重塑、细胞间相互作用、间质细胞蜕膜化等多个环节参与子宫内膜容受性建立以及子宫内膜与胚胎间母胎对话。在子宫内膜损伤IUA患者与动物模型中均发现,上述子宫内膜容受性相关因子的表达显著降低,且与不良生育结局密切相关[16]。目前,临床上也广泛使用整合素αvβ3和LIF等因子作为IUA子宫腔整复手术后的疗效检测与预测生殖结局的指标[17-18]。

2 TCRA子宫腔整复手术辅助治疗新进展

TCRA子宫腔整复手术是恢复宫腔正常解剖学形态和重建子宫腔容积与子宫内膜容受性的有效方法,规范实施TCRA子宫腔整复手术提倡在施术中分离与切除纤维瘢痕组织,同时有效保护残留子宫内膜。残留子宫内膜的面积和分布是子宫内膜再生修复的基础[4]。

2.1 预防再粘连

术后再粘连是影响TCRA子宫腔整复手术后子宫内膜容受性恢复的首要障碍,有效预防再粘连措施对促进子宫内膜的再生修复至关重要。

2.1.1 物理屏障 具备阻隔TCRA术后子宫腔创面相互贴附的作用,能够有效预防再粘连。临床中使用的物理屏障包括IUD、foley球囊、Cook球囊及宫腔适型球囊等。其中IUD虽可一定程度阻隔宫腔创面贴附,但存在发生异常出血、宫腔感染、嵌顿及子宫穿孔等风险。Foley球囊较IUD可显著减少术后再粘连的发生,但其形态与宫腔并不适宜,难以完全阻隔创面。宫腔适型球囊以其设计符合子宫腔形态,充分阻隔创面贴附、宫颈管部位的三螺旋结构能够有效阻挡宫内物质外溢、引流通道能够及时将创面渗出物引流等优势,被《宫腔粘连临床诊疗中国专家共识》[1]推荐使用。宫腔适形球囊不仅能够有效隔离双侧宫角及侧壁间创面,同时具备安全性高、并发症低的优点,临床研究表明,TCRA子宫腔整复术后放置宫腔适型球囊5～7 d,可有效降低中重度IUA患者AFS评分、改善月经状态、减少术后再粘连,对提高手术疗效具有积极作用[19]。

2.1.2 羊膜及其制品 羊膜由滋养细胞分化而来,具有韧性和弹性,可作为生物屏障有效阻隔宫腔创面。同时,羊膜包含胶原蛋白IV、层粘连蛋白和蛋白多糖等[20],能够促进上皮细胞的黏附,起到支架作用供残留子宫内膜移行和生长。羊膜移植应用于治疗宫腔粘连最早于2006年报道,Amer MI等[21]采用新鲜羊膜治疗中重度IUA的研究提示,羊膜在降低粘连发生和改善月经方面有一定的可行性和安全性。随后多项研究均显示,TCRA子宫腔整复手术后应用羊膜或其制品可改善IUA患者AFS评分,有效减少术后再粘连[22-23]。后续研究发现,羊膜在起到生物屏障和支架的同时,可通过分泌多种生物活性因子促进细胞增殖及干细胞募集和迁移、参与血管生成、抑制炎性反应等多方面改善子宫腔微环境,促进子宫内膜的功能修复[24]。因此,采用羊膜及其制品作为TCRA子宫腔整复手术后的辅助治疗方案,具有良好的应用前景。

2.2 促进子宫内膜再生修复

TCRA子宫腔整复手术后有效促进子宫内膜再生修复是恢复患者生育力的关键,术后应用雌孕激素是国内外公认促进子宫内膜再生修复的措施。近年来,临床上围绕促进子宫内膜再生修复也创新了一些方法,并取得了可观的治疗效果。

2.2.1 雌激素 雌激素与子宫内膜上的受体结合后,通过促进细胞增殖、参与血管发生、刺激子宫内膜再生覆盖修复子宫腔创面预防再粘连;同时,雌激素可上调多种分子标记物的表达来改善子宫内膜容受性[25-26]。研究表明,生理剂量的雌激素是子宫内膜损伤后修复的有效剂量[27],国内专家推荐雌激素剂量为戊酸雌二醇2～4 mg/d或等效雌激素,术后连续使用2～3个周期,可采用雌孕激素序贯疗法或单用雌激素疗法[1]。《宫腔粘连临床诊疗中国专家共识》强调雌激素发挥作用须在有足够残留子宫内膜的基础上,因此对于子宫内膜破坏严重、宫腔内残存正常内膜少的重度IUA患者而言,术后有效修复内膜的辅助治疗措施仍是临床治疗的难点。

2.2.2 干细胞 干细胞应用于促进子宫内膜的再生修复治疗已从基础研究走向临床。体外研究发现干细胞治疗改善子宫内膜容受性的具体机制主要为其归巢和旁分泌作用[28]。具体而言,干细胞跨越血管内皮并趋向性迁移至损伤的子宫内膜,定向分化并促进子宫内膜再生;同时分泌抗炎因子改善子宫腔微环境以促进内膜修复,通过分泌多种生物活性因子参与血管重塑及内膜再生。最新研究表明,干细胞可分泌外泌体并通过表观遗传学机制参与调控子宫内膜容受性相关因子的表达、促进细胞增殖和血管生成以及抑制上皮间质转化等功能[29-30]。这为干细胞促进子宫内膜损伤IUA的再生修复治疗提供了重要的理论支撑。动物实验显示,在子宫内膜损伤后,干细胞可促进子宫内膜增殖和功能恢复[31],显著提高IUA大鼠的妊娠率和活产率[32]。临床研究证实了应用干细胞可不同程度促进IUA子宫内膜再生修复,增加子宫内膜厚度,并改善IUA患者妊娠结局,提高其生育力[33]。2018年Cao Y等[34]进行了干细胞治疗宫腔粘连的I期临床试验,通过观察25例重度IUA患者临床疗效和生育结局,发现其中20例治疗后,宫腔粘连评分显著降低,10例成功妊娠,均未出现明显并发症,证实了干细胞治疗IUA的临床安全性和有效性。近年来,越来越多研究将干细胞与生物材料支架相结合[35],以利于干细胞更好地发挥促子宫内膜增生修复的作用。

2.2.3 血小板血浆(platelet-rich plasma,PRP) PRP是富含血小板、纤维蛋白和白细胞的一种血浆浓缩物,由于其可释放大量的生物活性因子,通过促进细胞迁移、增殖和分化从而实现组织的再生修复。近年来,在子宫内膜损伤修复治疗中也显现良好的治疗优势。体外实验显示PRP通过上调细胞生长因子包括表皮细胞生长因子(epidermal growth factor,EGF)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF)和血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor,PDGF),纤维化抑制因子基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)3、MMP7和MMP26,以及抗炎因子白介素(interleukin,IL)-1α、IL-1β的表达水平,促进子宫内膜细胞增殖,同时抑制炎性反应,从而加速组织再生修复潜能[36]。同时,PRP通过激活Akt/STAT3通路,增强子宫内膜叉头框转录因子(forkhead box,FOX)O1、LIF和IL-1β等子宫内膜容受性相关标志物的表达,进而恢复子宫内膜功能[37-38]。PRP促进子宫内膜再生修复的作用在动物体内实验中亦得到进一步证实。大鼠IUA模型通过PRP宫腔注射治疗后,子宫内膜厚度显著改善,腺体数目增加,内膜纤维化减少,子宫内膜容受性有效提高[39-40]。小样本的临床研究也发现了PRP治疗IUA的积极作用,中重度IUA患者术后宫腔灌注PRP可使AFS评分显著下降,之后患者成功妊娠[41-43]。最新的一项前瞻性随机对照试验提示,IUA子宫腔整复手术后PRP宫腔灌注可促进子宫内膜的再生修复,减少再粘连,且在难治性的重度子宫内膜损伤IUA患者中效果尤为突出[44]。基于PRP的有效作用,我国学者首次将其联合间充质干细胞应用于IUA大鼠的治疗研究,发现PRP对干细胞提高子宫内膜容受性的影响具有协同效应[37]。

2.2.4 仿生物电刺激疗法 仿生物电刺激疗法通过刺激局部的血管平滑肌收缩和舒张,增加子宫内膜和肌层的血液循环,从而改善子宫内膜血流灌注,促进子宫内膜再生修复及提高子宫内膜容受性。这在应用于非创伤性薄型子宫内膜的临床研究中初见成效[45],而在子宫内膜损伤IUA的治疗中,仅有小样本探索性研究,提示仿生物电刺激可促进新生血管形成,增加子宫厚度,一定程度恢复患者的月经、降低再粘连发生率[46],但对远期生殖预后的影响尚不得而知[47],需进一步研究提供更多依据。

综上,IUA通过改变子宫腔正常的形态结构、子宫内膜的血流灌注及子宫腔微环境等多方面影响子宫内膜功能。实施TCRA子宫腔整复手术恢复宫腔正常解剖形态是恢复子宫内膜容受性、重建子宫生育力的首要步骤。同时联合预防再粘连及促进子宫内膜再生修复治疗的综合方案,对于最终实现临床妊娠和活产具有重要意义。目前,羊膜、干细胞再生医学以及PRP等新兴治疗方式的使用为促进子宫内膜再生修复,同时从分子生物学范畴改善子宫腔微环境,进而提高子宫内膜容受性提供了新的方向,但目前尚处于动物实验及小样本临床研究的探索阶段,期待在不远的将来能够转化进入临床应用,为子宫内膜损伤IUA的治疗带来更光明前景。