无创性影像技术在缺血性脑卒中血脑屏障通透性评估方面的应用进展

周建国 符大勇 王蕴丹

南京中医药大学连云港附属医院放射科，连云港 222004

血脑屏障将神经组织与血液系统相分离，并为神经元以及突触传递提供稳定的内环境［1］。血脑屏障通透性受损与多种神经系统疾病密切相关，如缺血性脑卒中（ischemic stroke，IS）、脑肿瘤、脱髓鞘疾病等［2］。急性、亚急性期IS 均伴有不同程度血脑屏障损伤和修复，梗死核心区的脑组织血脑屏障通透性较高，并与脑组织水肿密切相关，亦影响IS患者治疗方案的选择以及临床预后［3］。利用无创性影像检查技术评估IS患者血脑屏障的通透性及损伤程度具有良好的依从性，本文针对血脑屏障的解剖构成及生理功能、IS患者血脑屏障通透性改变以及相关影像检查方法在评估血脑屏障方面的应用价值进行综述。

血脑屏障的解剖构成及生理功能

血脑屏障存在于神经系统内小动脉、穿透动脉、毛细血管和引流小静脉的各个部位，其位于神经血管单元的中心，由紧密排列的脑微血管内皮细胞、星形胶质细胞、周细胞组成，并表现出较低的跨细胞通透性［4-5］，血脑屏障通过紧密连接、载体介导的内流和外排转运、跨内皮细胞的胞吞作用进行物质交换［6］。基于此，可对脑组织中水和电解质平衡进行调控，稳定脑细胞的外环境［7］，并为脑细胞提供营养物质及氧气，同时排出废物［8］，以达到保护脑组织免受毒素以及病原体伤害的作用。然而，颅脑外伤、神经系统缺血缺氧、感染等均可诱发血管内皮细胞间的连接方式和功能改变，从而破坏血脑屏障的完整性，导致其通透性增高。基于血脑屏障损伤病因及程度不同，引发患者一系列神经系统疾病和相关临床症状。

IS患者血脑屏障通透性改变

IS 是最为常见的神经系统疾病，因脑组织局部血流量减少引发，IS 病理机制包括神经细胞的代谢紊乱和能量失衡，并继发细胞和亚细胞水平的继发性损伤，包括炎症、神经胶质细胞增生以及氧化应激反应等，最终导致神经细胞死亡。受损神经元释放损伤因子，诱导胶质细胞活化、炎性介质释放以及基质金属蛋白酶表达上调，导致血脑屏障受损［9］，同时，受损的血脑屏障又促进炎性因子的浸润以及胶质细胞活化，进一步加剧炎性反应［10-11］。

血脑屏障的渗透性受到免疫炎性反应、氧化应激等多种细胞机制的调节［12］，IS 发生后的脑细胞水肿、凋亡、血脑屏障的破坏程度与患者临床症状及预后密切相关，血脑屏障损伤是IS 突出的病理学特征［13］，与脑再灌注损伤以及梗死后发生出血性转化（hemorrhagic transformation，HT）密切相关［10］。既往研究显示，接受血管内治疗的患者血脑屏障破坏程度与HT存在显著相关性［14］，治疗前的影像学评估可用于评估治疗后HT风险，以便提供临床预后分期等预测信息［15］。陈蓓蕾等［16］研究显示，IS再灌注增加血脑屏障渗透性，血脑屏障损伤导致的功能障碍可诱发IS患者更易发生HT。

通过IS 早期评估梗死核心区血脑屏障损伤程度，预测HT 发生风险，评估是否进行静脉溶栓或者机械取栓，并提前调整抗血小板药物以及抗凝药物的使用［17］。基于血脑屏障可作为IS患者中HT发生的独立预测因素，可率先进行血脑屏障完整性和通透性评估，继而选择科学合理的治疗方案，亦可预测IS患者的临床预后。

无创性影像检查技术在血脑屏障通透性评估方面的临床应用

影像技术的飞速发展为无创性评估血脑屏障通透性提供了诸多技术支持，检查方法包括动态对比增强磁共振成像（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）、CT 灌注成像（CT perfusion，CTP）、动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）成像等。研究显示，通过检测神经组织中大分子对比剂量，评估相关疾病与血脑屏障功能之间的相关性，使用Patlak 模型中渗透系数-渗透性-表面积乘积，量化IS 患者血脑屏障损伤程度［18］。通过CTP 软件处理后绘制时间-密度曲线，结合脑血流量、血容量、平均通过时间以及表面通透性等参数综合评估，其中表面通透性能够定量分析血脑屏障通透性［19］，但CTP 检查时，患者需接触大量放射线以及外源性造影剂。

DCE-MRI 是基于T1 加权成像进行增强扫描的磁共振功能成像技术，其通过检测造影剂的渗漏进行血脑屏障渗透性评估。目前，DCE-MRI 技术主要用于中枢神经系统小血管渗透性的定量评估以及小血管病变诊断［20］，DCE-MRI所采用的外源性对比剂多为小分子化合物，完整的血脑屏障能够阻止其通过，当血脑屏障损伤时，对比剂能够扩散到血管外，通过监测神经组织信号强度-时间变化，计算血浆、脑组织以及细胞外血管外间隙中的造影剂浓度量化分析血脑屏障的完整性。但DCE-MRI 技术局限性在于：扫描时间长、受患者检查时的运动影响较大、造影剂分子质量相对较大，导致对于血脑屏障的微变化观察能力不足［21］。目前，基于每位IS 患者病情严重程度存在差异，尚未建立标准方法进行DCE-MRI 数据分析［22］。CTP 以及DEC-MRI 对于血脑屏障量化评估均基于数学模型的模拟计算，尚无法切实反映神经组织内的真实对比剂渗漏情况［23］。

ASL 技术是一种量化脑血流量的非侵入性磁共振检查技术，其无须注射外源性造影剂，通过标记颈部动脉血中水质子作为内源性造影剂，经过设定的延迟时间后，于扫描层面进行标记信号的探测，将标记后的图像与原始图像相减，即可得到灌注图像。同时，采用血流动力学模型绘制血管内外的水交换率，反映神经组织对水的渗透性，定量评估颅脑疾病中血脑屏障损伤的微小变化。ASL 序列高信号与神经系统疾病血脑屏障损伤后的通透性增高相关［24］，区域脑血流量值的升高可直接反映血脑屏障损伤区和通透性。此外，ASL 技术标记的血管内水分子能够自由通过血脑屏障，较DCE-MRI 所采用的钆离子造影剂对血脑屏障通透性的变化更为敏感［25］，ASL 技术可广泛应用于IS静脉溶栓、血管内治疗前后血脑屏障的评估，基于血脑屏障的损伤可诱发脑水肿以及HT等病理改变，早期进行IS患者血脑屏障损伤程度分析对减少并发症发生和改善临床预后具有重要意义。IS 发生后脑血管内皮细胞中缺乏主要紧密连接蛋白，同时梗死周围区域新生的毛细血管同样具有较高的血脑屏障通透性，利用ASL 技术量化健侧和患侧脑组织相对血流量值，进行血脑屏障完整性及通透性分析。Niibo 等［26］使用ASL 技术研究发现，在梗死发生后且未治疗前，相对脑血流量比值≥1.4提示充血性病变，能够预测和定位HT 和血脑屏障破坏，溶栓或取栓再灌注后ASL 所提示的局部高灌注亦可作为HT 发生标准。Lu 等［27］研究发现，虽然局部高灌注比低灌注组有着更高概率出现HT，但其与良好的临床预后相关，同时对于梗死后出现的ASL 高灌注亦应警示临床HT发生的可能性，在临床治疗方面要避免进一步扩容以及抗凝等相关治疗。不足之处在于：ASL 技术参数中对于标记后延迟时间的选择具有一定的主观性，导致脑血流量的定量可能会出现偏差，且缺少计算脑血流量与血脑屏障相关性的标准后处理软件。

总 结

血脑屏障损伤是HT 和恶性水肿的独立预测因子，IS患者行静脉溶栓或血管内治疗后，量化血脑屏障损伤程度将成为患者治疗方案选择以及临床预后的评估手段。基于IS患者局部高脑血流量或充血性病变与局部脑组织血脑屏障的损伤相关、高灌注患者意识障碍时间较非高灌注患者明显延长、局部脑血流量增高可预测HT 的发生等应用优势，临床可利用ASL技术对IS治疗前后进行血脑屏障通透性及损伤程度的评估，为临床治疗方案、药物的选择、治疗效果评价以及预后的评估提供影像学依据。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突