冠心病合并抑郁症发病机制及药对应用研究概况

黄子娟，蒋春建，王 茜，吴 戈，陆雅席，杨 苹，杨力强

（广西中医药大学，广西 南宁 530200）

冠心病是指因高血压、高脂血症等原因引起的冠状动脉粥样硬化，导致冠状动脉狭窄、供血不足以及冠状动脉痉挛，从而引起心肌缺血缺氧（心绞痛）或心肌坏死（心肌梗死）的心脏疾病。 本病若治疗不及时将导致患者病情的恶化，甚则死亡。 冠心病合并抑郁症亦称为“双心病”，两者相互影响，冠心病合并抑郁症患者预后较差。 研究表明冠心病患者中抑郁的发生率高达60%，难治性抑郁症最近已成为冠心病患者发病率和死亡率增加的原因之一，冠心病合并抑郁症者死亡率增加4.1 倍［1-3］。

药对是在中医理论指导下，根据能否通过配伍药效增强或有无减少毒副作用等原则将两味中药进行配对［4］。 药对作为方剂配伍规律的核心，可体现方剂的组方原则与配伍规律，是方剂与中药结合的切入点，亦是临床遣方和中药复方的基础。 现将冠心病合并抑郁症的病因病机、发病机制及药对综述如下。

1 病因病机

冠心病合并抑郁症归属于中医学胸痹合并郁证范畴。 结合其临床表现和发病特点，本病的病因病机可归纳为本虚标实，病理要素主要包括气滞、瘀血、痰浊等。

1.1 气滞血瘀

《素问·本病论》云：“人忧愁思虑即伤心”。 可见情志是影响心病的重要因素。 肝气郁结是郁证的主要病因。 研究显示，在冠心病合并抑郁症的中年患者中，肝郁是首位证候要素［5］。 肝主疏泄，肝体阴而用阳，若肝阴不足、肝用失常或抑郁伤肝引起肝气不舒，则会导致血运不通、瘀血内生，从而诱发胸痹。 临床症状可见心痛心悸，胸胁胀满，情绪波动，善太息，闷闷不乐，善哭悲忧，舌紫暗或带瘀斑，脉弦涩。

1.2 气虚血瘀

气与血是人体生命活动的基本精微物质。 气为血液运行的动力，血为气生成的基础，故有“气为血之帅，血为气之母”之说。 气的运动不息能推动和调控血在脉道的运行化生，气虚则无力推动血液运行，容易形成瘀血内生。 张兰凤等［5］分析冠心病合并抑郁症中医证候发现，气虚血瘀型在此类患者所占比例较大。 另有学者根据中医理论与临床经验，认为气虚血瘀为本病根本病因病机［6］。

1.3 痰瘀互结

《丹溪心法》提到：“痰夹瘀血，遂成窠囊”。 胸痹患者素体痰浊内生，血行瘀滞，久则痰浊可加重血瘀，瘀滞又可加重痰浊，遂呈痰瘀互结证，两者相互影响。 关于痰瘀关系，现代中医学家也有新的认识与看法。 邓铁涛主张“痰是瘀的早期阶段，瘀是痰的进一步发展”的思想［7］。 也有学者认为痰证与西医中脂质代谢异常的“高脂”吻合，血瘀证与凝血系统紊乱的“高凝”相符，两者均属于冠心病的高危因素［8］。故冠心病（心绞痛）合并抑郁症可因痰瘀互滞而致病。 该类型患者临床症状常有胸闷胸痛、神倦乏力、情绪低落、忧愁多思等不适。

1.4 气阴两虚

现代人因工作生活压力过大，多抑郁、忧虑，阳不入阴，以至于化火伤阴［9］。 阴虚易引起内热炼血为瘀，炼液为痰。 “年过四十阴气自半”，故冠心病患者的多发人群以老年人为主［10］。 苏翔等［11］等对冠心病伴发焦虑抑郁患者中医证型进行Logistic 回归分析，发现气阴两虚型患者所占比例为21.6%，与患者焦虑程度、抑郁程度关系密切。

2 西医学认识

2.1 炎症反应

炎症因子参与冠状动脉粥样硬化的发生，炎症因子亦驱动抑郁症的发展，因此炎症反应可能是冠心病和抑郁症发病的共同机制。 不良心理因素刺激会造成斑块破裂，影响冠心病的预后［12］。 焦虑、抑郁会释放白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎因子，减少抗炎因子白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-10（IL-10）、白细胞介素-13（IL-13）的释放，造成血管内皮细胞损伤，进而导致斑块破裂［13］最终加重病情。

2.2 自主神经功能失调

冠心病合并抑郁症的自主神经系统紊乱可表现为副交感神经功能下降，交感神经活力提高［14］，心率变异性（HRV）高低可反映交感-副交感神经平衡。 研究表明，冠心病合并抑郁症的发生可能与HRV 降低存在相关联系，而HRV 减低又是不良心血管事件发生的高危因素，如Kemp 等［15］发现抑郁、焦虑患者的HRV 明显下降，张颖等［16］研究证实CHD 不稳定性心绞痛抑郁症患者的HRV 降低，会引起心功能不全。

2.3 下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴活跃表达

慢性应激会引起HPA 轴的活跃表达而促使肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、糖皮质激素受体（GR）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、皮质醇（CORT）、5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）等发生改变［17］。 研究显示HPA 轴是导致抑郁症与冠心病的中介因素，CORT 通过增加机体脂肪含量，形成高血压及高胆固醇血症，促进炎症反应，损伤内皮，导致冠状动脉粥样硬化［18-19］。王松子等［20］研究表明，心肌缺血与慢性应激抑郁大鼠下丘脑的CRH、ACTH 表达增高，HPA 轴功能活跃会加重心肌损伤。

2.4 血小板激活

血小板激活致血小板黏附聚集是冠心病合并抑郁症发生发展的重要因素。 洪牮等［21］研究发现，冠心病合并抑郁症患者血小板体积分布宽度（PDW）和血小板平均体积（MPV）高于健康人群，形成血小板聚集，凝血功能增加。

3 常用药对

3.1 柴胡-芍药

柴胡-芍药是治疗双心病经典药对。 宋文文等［22］发现治疗该病柴胡和芍药使用率分别为96%和70%。 柴胡的代表药理成分柴胡皂苷具有抗抑郁、消炎、降脂作用［23］。 芍药化学成分芍药总苷代谢物可显著抗血栓生成、加速血液流动［24］。

“郁之甚者，治之奈何……木郁达之”，因此冠心病合并抑郁症患者当注重肝气舒发的重要性。 柴胡味苦，性微寒，归肝、胆经，具有疏肝理气之功。 芍药有赤芍与白芍之分，赤芍行血、白芍补血。 二者相伍，白芍助柴胡滋阴养血柔肝，赤芍助柴胡疏肝行气和血，治疗肝气郁滞、心脉痹阻型冠心病合并抑郁症效果更佳。 柴胡-芍药药对是柴胡疏肝散、血府逐瘀汤等经方的重要配伍。 Li 等［25］使用柴胡疏肝散治疗动脉粥样硬化合并抑郁样行为的载脂蛋白E 基因敲除（ApoE-／-）小鼠，可促进其海马组织和主动脉的酪氨酸激酶受体B（TrkB）和脑源性神经营养因子（BDNF）蛋白表达，激活BDNF-TrkB 信号通路，降低TNF-α、白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6 水平，发挥抗动脉粥样硬化、抗抑郁、抗炎作用。 利顺欣［26］研究发现血府逐瘀汤可降低老年冠心病合并抑郁症患者TNF-α、C 反应蛋白（CRP）、IL-8 含量，改善抑郁状态，降低心血管疾病的发生。

3.2 瓜蒌-半夏

瓜蒌味甘微苦性寒，有清热涤痰、宽胸散结之功；瓜蒌皮是瓜蒌的成熟果皮，为治疗心血管疾病的常用中药，研究发现瓜蒌皮可保护内皮细胞，抗血小板聚集，抑制血栓形成［27］。 半夏味辛，性温，有燥湿祛痰、散结消痞之功；其药理作用广泛且丰富，可抗心律失常、抗血栓、抑制炎性反应等［28］。 两者皆为祛痰药，半夏配伍瓜蒌可增强瓜蒌祛痰散结之力，在中药配伍中属“相使”为用。 瓜蒌-半夏为瓜蒌薤白半夏汤主要配伍。 王颖等［29］用瓜蒌薤白半夏汤治疗冠心病合并抑郁症患者，发现该药可降低IL-6、IL-1β、TNF-α 水平，增加NE 和5-HT 水平，其作用机制与抑制炎性反应、调节单胺类神经递质、抗血小板活化有关。 此外，以半夏-瓜蒌药对配伍的现代方剂也取得一定治疗效果，如韦冬梅［30］使用半夏-瓜蒌组成的院内自制心脉舒方治疗冠心病经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后郁病患者，可提高此类患者的HRV，降低汉密尔顿焦虑量表和抑郁量表积分，有效改善临床症状。

3.3 黄芪-川芎

黄芪味甘，性温，入肺、脾经，益气养血、利尿消肿、通滞祛痹；其化学成分能减轻炎症反应、抗血小板活化、保护内皮细胞、防治冠心病发生［31］。 川芎辛温，入心包经、肝经、胆经，行气解郁、活血定痛；川芎能有效保护血管内皮、改善心肌缺血及改善焦虑抑郁［32-33］。 黄芪-川芎配伍祛邪不伤正，扶正不滞邪，使元气旺而心脉通，共奏补气活血、行气解郁之功。 万婷等［34］研究证明黄芪-川芎药对组方的益气活血方可降低情绪应激情况下心肌缺血模型大鼠血清内皮素1（ET-1）、一氧化氮（NO）、P 物质水平、改善心功能。 冠心病是心力衰竭的主要原因，牛新萍等［35］运用以黄芪-川芎为药对配伍的疏肝益气活血方治疗慢性心力衰竭合并抑郁症患者，能有效降低血浆脑钠肽（BNP）水平，保护心脏和改善抑郁。

3.4 人参-灵芝

人参味甘微苦，性温，入脾、肺经，其功效为大补元气、益智安神。 研究表明，人参的化学成分人参皂苷Rh3 通过调节Bcl-2 相关X 基因和Bcl-2 的表达，发挥保护大鼠心肌缺血再灌注损伤作用［36］，人参水煎液可降低气虚小鼠运动后的血乳酸（LAC）、血清尿素氮（BUN）水平，提高抗疲劳能力以及增加运动耐力［37］。 灵芝味苦，性平，无毒，久食延年益寿，《本草纲目》记载灵芝：“入心充血，助心充脉，安神，补肝气，补中”；灵芝主要活性成分灵芝多糖通过抑制血小板聚集和降低部分凝血酶活性，起到抗凝和抗血栓作用。 杨燕燕等［38］研究表明，灵芝多糖可纠正动脉粥样硬化（AS）小鼠血脂异常，抑制氧化低密度脂蛋白受体-1（LOX-1）、TNF-α 及细胞间黏附因子-1（ICAM-1）等炎症因子的表达，通过抑制炎症反应起到防治AS 作用。 灵芝对中枢神经有镇静安神效果，如陈春玲等［39］发现赤灵芝镇静作用与调节脑内5-HT 含量有关。 人参和灵芝均为名贵的中药药材，两者配伍的养心氏片具有活血通络、除烦安神、宁心解郁之功，如王明宇等［40］研究表明养心氏片能有效提高抑炎因子IL-10 水平，降低促炎因子白细胞介素-12（IL-12）、TNF-α 水平，改善冠心病抑郁或焦虑状态。

4 小结

本文从气滞血瘀、气虚血瘀、痰瘀互结、气阴两虚等方面对冠心病合并抑郁症的病因病机进行总结，以期为中医药治疗该病临床应用提供新思路。 上述药对通过抑制炎症反应、调节神经-内分泌系统、抗血小板聚集与活化、抗凋亡、调控信号通路及保护血管内皮等多种途径防治冠心病合并抑郁症。 然而，目前冠心病合并抑郁症的发病机制尚不完全明确，中药药对治疗冠心病合并抑郁症缺乏药理毒理学、药代动力学、药效学等实验研究，使得中医药防治“双心病”的机制尚未完全阐明。 因此，应在先前学者的基础上，结合现代先进的科研方法进一步明确冠心病合并抑郁症的发病机制以及挖掘中医药作用新靶点，促进“双心病”临床遣方的应用和中药复方的研发。