晚孕期多血管血流参数联合胎盘功能评估胎儿生长受限的价值

朱家麒，徐元元，倪雪君

胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）是一种病理生理异质性的疾病，其特征是胎儿估测体质量或腹围低于相应胎龄第10 百分位。 FGR 可致胎儿生存质量明显下降， 出生后易发生多种新生儿疾病，导致新生儿早期死亡[1]。晚发型FGR 和生理性小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）很难鉴别[2]，国际上的诊断标准尚未统一。单纯的生长径线小并不能准确反映FGR 发生时宫内环境的病理性改变， 无法为临床诊疗提供有效参考[3，4]。多普勒超声可通过测定脐动脉（umbilical artery，UA）、大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）及子宫动脉（uterine artery，UtA）血流动力学改变来准确评估胎儿宫内环境的变化，结合胎儿发育情况，为临床诊治提供参考依据[5]。 FGR 的病因复杂，母体、胎盘及胎儿因素均可导致FGR。胎盘功能障碍是FGR 较常见的原因，晚发型FGR 胎儿胎盘病变可能性大[6]。 孕母血清雌三醇（estriol，E3）及胎盘泌乳素（human placental lactogen，HPL）是评价胎盘功能的重要指标，对维持胎盘及胎儿发育有重要作用。 笔者研究分析多血管血流参数和母体血指标的变化评估胎盘功能，提高诊断FGR 患儿的准确度，以期为临床诊断和治疗FGR 患儿提供更加可靠的数据支持。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2020年1月至2021年12月南通市妇幼保健院接受检查的FGR 孕妇42 例（FGR 组），年龄23 ～35 岁，平均年龄28.8 岁（标准差3.35 岁）；孕周28 ～37+4周，平均孕周32+6.5周（标准差2+4.5周）；孕前身体质量指数（body mass index，BMI）18.6 ～23.8 kg/m2，平均BMI 21.5 kg/m2（标准差1.43 kg/m2）。

选择标准：①符合FGR 的诊断标准[7]；②单胎妊娠，孕周≥28 周，孕妇身高≥1.6 m；③孕妇末次月经明确或孕周经早孕期超声校正； ④孕妇意识清楚，能配合完成超声和实验室检查； ⑤孕妇既往体健，无遗传病史，无产科并发症或合并症。

排除标准：①辅助生殖技术妊娠；②孕早期有服药史或接受大剂量辐射史；③胎儿有结构异常、染色体异常；④入院资料不全者。

同期在医院接受产前检查正常孕妇61 例（对照组），年龄23 ～36 岁，平均年龄29.3 岁（标准差3.49岁）；孕周28+2～38 周，平均孕周31+4.5周（标准差3+2.7周）；孕前BMI 18.2 ～23.6 kg/m2，平均BMI 21.4 kg/m2（标准差1.39 kg/m2）。

两组年龄、孕周、孕前BMI 指标比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

此次研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 超声检查

采用美国GE 公司Voluson E10 彩色超声诊断仪，探头型号为C1-5-D，探头频率3.5 ～5.0 MHz。 孕妇静息5 ～10 min 后，平躺于床上。 检测胎儿生长径线、 胎盘、 羊水及胎心情况。 应用多普勒超声检测UA、MCA、L/R-UtA 参数，包括搏动指数（pulsatile index，PI）、阻力指数（resistance index，RI）及收缩期最大血流速度与舒张末期血流速度之比 （the ratio of maximum systolic blood flow velocity to end-diastolic blood flow velocity，S/D）。 多普勒超声束与血管之间的角度＜30°， 出现4 ～5 个形态一致的稳定波形后测量。 计算脑-胎盘比（cerebroplacental ratio，CPR），为MCA-PI/UA-PI。 计算左右两侧UtA 各参数的平均值，记为其参数。

1.2.2 实验室检查

使用中国MAGKUMI X8 全自动化学发光仪对孕妇行E3 和HPL 检测，检测试剂均由中国深圳新产业生物医学公司生产提供。通过化学发光免疫分析法对血清E3 和HPL 定量检测，相关操作严格按照仪器及试剂说明进行。 记录超声检测近1 周内的数据。

1.2.3 随访

于孕妇分娩后1 周内随访，记录分娩方式、分娩孕周、 新生儿出生体质量、 阿氏评分 （activity pulse grimace appearance respiration，Apgar 评分） 及危重症儿转诊情况。

1.3 统计学方法

采用SPSS 25 统计软件处理。计量资料符合正态分布，采用均数± 标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布采用中位数（下四分位数，上四分位数）表示，组间比较采用Mann-Whitney U 检验；计数资料采用百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验。 通过受试者工作特性 （receiver operating characteristic curve，ROC）曲线评估预测价值，建立多变量逻辑回归模型，生成预测值并联合分析。P＜0.05 为差异有统计学意义，P＜0.01 为差异有显著统计学意义。

2 结果

2.1 妊娠结局比较

FGR 组和对照组孕妇妊娠结局比较，早产、胎儿宫内窘迫、 胎死宫内等不良妊娠结局的发生分别为26 例（61.9%）、7 例（11.5%），两组差异有显著统计学意义（P＜0.001）。

2.2 多血管血流参数及母体血指标差异性比较

FGR 组中2 例UA 舒张末期血流缺失或倒置（图1）， 余40 例及对照组61 例均获得相关多普勒超声检查参数。FGR 组UA-PI 高于对照组（P＜0.05），而两组UA-S/D 及RI 比较，差异无统计学意义（P>0.05）；FGR 组MCA 各参数（PI、S/D、RI）（图2）、CPR 及母体血清E3 和HPL 水平低于对照组，FGR 组UtA 各参数（PI、S/D、RI）（图3）高于对照组（P＜0.05）。 见表1。

图1 FGR 胎儿UA 舒张末期血流缺失超声图Fig. 1 Ultrasonography of blood flow loss of FGR fetal UA enddiastolic

图2 FGR 胎儿MCA 各参数降低超声图Fig.2 Ultrasonography of FGR fetal MCA parameters decreased

图3 FGR 胎儿UtA 各参数升高超声图Fig.3 Ultrasonography of FGR fetal UtA parameters increased

表1 FGR 组与对照组各参数比较Tab.1 Comparison of parameters between FGR group and control group

2.3 多血管血流参数和母体血指标预测FGR

多普勒超声检测单一血管参数预测FGR 的诊断效能普遍较低， 曲线下面积 （area under the curve，AUC）＜0.7，母体血清E3 和HPL 预测FRG 的诊断效能较高（表2）。 联合UtA-PI、CPR、E3 和HPL 水平预测FGR，其诊断效能较单一参数明显提高。

表2 多血管血流参数和母体血指标预测FGR 比较Tab.2 Comparison of multi-vascular blood flow parameters and maternal blood index in predicting FGR

3 讨论

FGR 是产科常见并发症之一， 是围产儿死亡的第二大原因，也是早产和胎儿宫内窘迫发生的最常见因素[8]。 笔者研究中，FGR 组中发生不良妊娠结局26例（61.9%），其中死胎3 例（7.1%），转入新生儿重症监护病房 （neonatal intensive care unit，NICU）16 例（38.1%）；对照组发生不良妊娠结局7 例（11.5%），无围产儿死亡， 结局差异有显著统计学意义 （P＜0.001）。 FGR 是由于多种病理因素导致胎儿慢性缺血、缺氧，长期营养物质缺乏最终导致胎儿体格小，缺氧持续性加重则会严重危害胎儿健康。多角度多参数综合评估胎儿-胎盘-母体循环的改变， 早期诊断及监测对FGR 患儿进行合理干预具有重大意义[9]。

正常妊娠晚孕期，随着胎儿所需营养增多，胎盘血管增加，血流灌注增多，阻力减小[10]。 有研究显示，血流动力学异常改变会导致胎盘功能障碍[11]，胎儿营养物质缺乏，发生FGR。 UA 的血流参数（PI、RI、S/D）反映胎儿-胎盘的循环状态，是目前临床应用最多的指标。 UA 阻力增加，PI、RI、S/D 值增大，血流呈低流高阻状态，血流灌注减少[12]。 当FGR 伴UA 频谱出现明显异常时，常提示胎儿存在严重宫内缺氧，胎死宫内的风险明显增高[13]。 笔者研究中，FGR 组中2 例出现UA 舒张期血流消失或反向，1 例胎死宫内，1 例胎儿窘迫行紧急剖宫产；对照组未出现UA 多普勒频谱明显异常。FGR 组UA-PI 高于对照组，UA-RI、S/D 与对照组无明显差异， 这可能与UA 参数的测量因胎动、母体的呼吸心率等因素干扰，其准确性及稳定性欠佳有关，故UA 不宜单独用于FGR 孕妇的监测，这与Unterscheider J 等[14]研究的结果一致。因此，在实践中需引入其他指标辅助诊断。 MCA 是颈内动脉的最大分支，直接反映胎儿脑循环的动态变化。 当胎儿机体持续缺血缺氧，受脑保护效应影响，MCA 的阻力明显减低，以维持心、脑等重要脏器的血液供应[15]。 CPR可反映低氧时血流在躯体及脑等重要器官重新分布的微观变化，CPR 值<1 是提示胎儿宫内缺氧， 预测FGR 的有效指标[16]。 笔者研究显示，FGR 组MCA 的PI、RI、S/D 及CPR 均低于对照组， 但MCA 各参数及CPR 单独预测FGR 的准确度较低（AUC ＜0.7），与朱晨等[17]报道结果一致，该报道指出CPR 单独预测晚发型FGR 并不理想。UtA 反映子宫-胎盘循环状态[18]，正常情况下，随着孕周增加，UtA 阻力逐渐降低。晚孕期UtA 阻力增高和舒张期切迹的存在， 胎盘血流灌注减少，血管重铸受阻，引起胎盘功能障碍[19，20]，最终导致胎儿宫内缺氧及FGR。 笔者研究中，FGR 组母体UtA 的PI、RI、S/D 值明显高于对照组，这与Tian Y 等[21]报道的结果一致，他们发现UtA 阻力增高的孕妇更容易出现FGR， 且晚孕期持续增加的UtA 血流阻力可能导致许多不良妊娠结局。 进一步采用ROC 分析显示， 多普勒超声血流参数中，UtA-PI 是预测FGR的最有效方法，这与何碧媛等[22]研究的结果相似，他们认为UtA-PI 联合母体血清相关蛋白A 能有效预测FGR。

FGR 是由于多种病理因素导致胎盘灌注不足，最终引起胎盘功能不全，导致胎儿无法获得足够的营养物质，未能达到其遗传生长的潜能[23]。 临床诊断胎盘功能低下最常见的实验室检查为孕妇血清E3 和HPL 的检测。E3 是一种甾体类激素，由胎儿和胎盘共同合成，正常妊娠随孕周增加，孕妇血清E3 水平不断上升，影响胎盘功能[24]。 血清E3 水平持续降低，可判断胎盘功能异常，与FGR 发生率升高独立相关[25]。HPL 主要由胎盘合体滋养细胞释放， 能够促进葡萄糖和氨基酸转移到胎儿，为胎儿生长发育提供能量底物[26]，其含量减少必将导致FGR。 笔者研究显示，FGR组的E3、HPL 均低于对照组， 提示胎盘功能低下，可预测FGR 的发生，这与相关文献[27]的结果一致。 进一步采用ROC 分析显示，E3 和HPL 预测FGR 中胎盘功能不全的诊断效能均较高。

晚孕期多普勒超声检测单一血管参数， 预测FGR 的价值普遍较低（AUC<0.7），对评估FGR 存在一定的局限性，受胎动、心率及孕周等多因素影响，易导致误诊、漏诊。其中UtA-PI 评估FGR 的价值最高，可作为临床诊断FGR 的重要参考指标。 母体血清E3和HPL 诊断胎盘功能异常的效能较高（AUC>0.7），但其特异度低（0.575、0.650）。多血管血流参数联合母体血指标综合分析， 可显著提高预测FGR 的诊断效能，能够更加准确评估胎盘功能及胎儿生长环境的病理性改变，具有更高的参考价值。

综上所述，多普勒超声检测多血管血流参数联合母体血指标综合评估可作为晚孕期FGR 胎儿监测的敏感指标，能够预判胎儿的发育情况，提高对胎盘功能评估和FGR 的诊断准确度，避免不良妊娠结局的发生。