熟地黄炮制过程中的化学成分变化和药理作用研究进展

【摘要】本文对熟地黄的炮制方法和化学成分前后变化的代表性研究成果进行综述，其主要变化成分包括环烯醚萜及其苷类、苯乙醇苷类和5-HMF，糖类以及其他，主要功效包括改善免疫系统、血液系统、抑制肿瘤生长等。

【关键词】熟地黄；炮制方法；化学成分；药理作用

【DOI编码】10.3969/j.issn.1674-4977.2023.03.035

Prepared Radix Rehmanniae Research Progress in Chemical Composition Changes and Pharmacological Effects

GENG Xiaotong

（Xinyang Agricultural and Forestry University〔School of Pharmaceutical Engineering〕，Xinyang 464000，China）

Abstract：In this paper，the processing methods of Radix Rehmanniae Preparata and the representative research results of the changes of its chemical components before and after are reviewed. Its main changes include iridoid and its glycosides，phenylethanolamine glycosides and 5-HMF，carbohydrates and others. Its main effects include improving the immune system，blood system，inhibiting tumor growth，etc.

Key words：rehmanniae radix praeparata；processing method；chemical composition；pharmacological action

地黄为玄参科植物地黄的块根，始载于《神农本草经》，2020版《中国药典》中收录了生地黄、熟地黄、酒炖地黄和清蒸地黄四类。其中，熟地黄由生地黄炮制而来，性寒转为性温、味型由苦转甘、效用由清转补，整体发生了较大变化。熟地黄主要药理作用为滋阴补血、益精填髓，可用于妇人月经不调、男子肾阴不足等症状。从现代科学的视角来看，地黄的化学成分含量和种类都有显著差别，其独特药效在临床治疗中有广阔前景。熟地黄这一药材的记载最早见于孙思邈的《备急千金要方》；宋代《证类本草》中记载了对熟地黄的质量要求，即“光黑如漆，味甘如饴”；《本草经集注》中记载了酒制地黄的方法，所谓“洒酒九蒸九曝”，在清代仍在沿用。

总的来说，历代对熟地黄的制法多有不同，在传统的认知中还以“太过则性味发酸”为基本原则。在唐宋时期，熟地黄的主要炮制方法为清蒸和酒蒸，同时也出现了加入其他辅料的方法，例如酒浸、酒洗、醋制、姜制、炒制、制炭等方法。迨至元明清及以下阶段，开始以其他药物配伍炮制，典型的有砂仁、黄连、沉香、茯苓、红花及蛤粉等，酒蒸和清蒸也拓展到乳制、童子尿制等方法，现在比较常用的仍然是酒蒸法和酒炖法。为了进一步完善对地黄炮制过程和药性变化的控制，很多学者对熟地黄的性质和药理变化做出了探讨。本文对熟地黄的炮制方法和化学成分前后变化的代表性研究成果进行综述，对现代的研究量化结果进行分析，以便于在现代研究成果中掌握熟地黄炮制中所采取的前沿技术，阐明其发展方向，促进相关研究的深入开展。

1熟地黄在炮制过程中化学成分发生的变化

1.1环烯醚萜及其苷类、苯乙醇苷类和5-HMF等物质的动态变化

在环烯醚萜及其苷类中含量最高的是梓醇，根据相关研究结果显示，在经过炮制之后，与生地黄相比，这一成分的含量明显下降。而经不同方法炮制后，成品的梓醇含量无较大差异。结果显示，地黄酒制品的梓醇含量为0.203%，水制品为0.182%[1]。地黄苷A和地黄苷D的稳定性较强，且在生地黄和熟地黄中都有较高的含量，其分解过程几乎不受炮制的影响，很多学者将其作为熟地黄质量控制的标志性成分。而随着蒸制次数和时间的增多，地黄苷D的含量有所上升，其可能由单糖苷、多糖苷或者益母草苷转化而来[2]。

在生地中，益母草苷和梓醇的极性比较接近，对其进行分离的难度较高，化学试剂的作用微乎其微。在炮制过程中，随着蒸制次数的增多，其含量逐渐下降，最后临近于全部降解状态。毛蕊花糖苷在生地中的含量随着炮制进程逐渐降低，与之相反，异毛蕊花糖苷的成分逐渐增加。尚伟庆研究表示在生地黄中存在的毛蕊花糖苷经过炮制可能转化为异毛蕊花糖苷[3]。蒸制时间是影响异毛蕊花糖苷含量变化较大的重要因素，在烘制条件下，这一变化不明显，两者的相互转化可以在一定条件下得以实现。

5-HMF是在炮制过程中所产生的一种新物质，在传统质量标准下，其含量随着蒸制时间的延长而增加，达到52个小时左右，其含量逐步下降，可能与水蒸气的蒸发有关，有待进一步的研究。同时，5-HMF与梓醇的含量变换存在负相关关系，两者是否在炮制中发生了转化，还有待进一步的研究[4]。并且，5-HMF的成分属性还有待确定。也有学者认为，5-HMF成分的含量上升，可能是在美拉德反应的作用下，还原糖与自由氨基缩合生成席夫碱，经过Amadori重排，产物在不同酸碱度下发生降解，最后产生出新的化合物[5]。

陶益采用高分辨质谱工具，鉴定了地黄的主要差异化学成分，在蒸制品中，梓醇含量下降了57%，连翘酯苷的含量下降了78%，毛蕊花糖苷和异麦角甾苷的含量分别下降了64%和35%。同时，在酒制品中，环烯醚萜类成分含量明显下降，可能与酒制环境下其发生降解有关[6]。此外，随着地黄酒制程度的加重，梓醇、毛蕊花糖苷有一個从下降到逐渐平稳的过程，与之相伴随的是5-HMF含量明显上升[7]。

在九蒸九晒的过程中，六蒸六晒阶段时梓醇和益母草苷的含量逐渐降低，七蒸七晒阶段未能检出这两种成分的显著变化。地黄苷D的含量有一个平稳到逐渐增加的过程，四蒸四晒之后，才有明显变化。梓醇和毛蕊花糖苷从一蒸一晒到四蒸四晒阶段含量有明显下降，之后趋于平稳。在九蒸九晒的过程中，5-HMF的含量明显上升，尤其是在二蒸二晒阶段之后，其变化趋势更加明显[8]。

1.2糖类成分的变化

地黄中的糖类主要分为寡糖和多糖，分离出来的大多为地黄寡糖，其中水苏糖的占比最高，在加工中，水苏糖的含量下降，主要的寡糖转变为甘露三糖[9]。在鲜地黄的烘焙中，水苏糖以脱半乳糖为主，最终生成棉子糖，在蒸制过程中，以脱果糖为主，生成甘露三糖[10]。不同炮制条件下，多糖含量的水平对比如下：九蒸九晒熟地黄>现代法炮制熟地黄>生地黄>九蒸九烘熟地黄[11]。随着蒸晒次数增加，地黄中的多糖含量先升后降，五蒸五晒阶段含量最高。一般认为糖类含量变化与美拉德反应密切相关，糖的种类和结构不同，其最终的反应速率差别也较大，对比如下：五碳糖>己醛糖>己酮糖双糖[12]。

1.3其他

在地黄炮制前后，微量元素的溶出率变化不大[13]。在鲜地黄中，氨基酸的种类为20多个，经过炮制之后，含量明显下降[14]，可能是单糖与氨基酸发生反应所致。地黄经过炮制之后，含糖基的紫罗兰酮类会脱去糖基，有机酸类在炮制中的变化不明显，在经过炮制的熟地黄中，Ca、Fe、A1等金属元素的含量较高，较之生地黄变化明显[15]。

2熟地黄的药理作用

2.1改善机体免疫能力

在传统的中医理论体系下，认为“正存于内，邪不可干”，外在的药物作用于人体的路径为两条，即扶正和祛邪，以熟地黄为代表的补益药具备扶正固本的效果。现代医学研究成果已经证明，熟地黄对于D-半乳糖致衰老模型大鼠的机体具备增强免疫力、促进杀伤性细胞增殖等方面的功效。同时，熟地黄的水提物可以活化辅助性T细胞，促进细胞因子增殖，改善抗原功能，活化细胞毒性T淋巴细胞，增强其吞噬功能，进而提升机体的免疫能力[16]。在患CT26肿瘤小鼠的实验中，地黄多糖可以激发免疫反应[17]。同时，熟地黄中的梓醇可以降低炎症因子、减轻炎症症状，维持线粒体功能[18]。此外，熟地黄能够激活巨噬细胞，降低炎症介质产生的可能性。

2.2抑制肿瘤作用

在自然衰老小鼠实验中，熟地黄可以增加其脑组织中的端粒片段长度，减缓衰老过程，维持细胞染色体的稳定，进而缓解神经细胞的衰亡[19]。熟地黄的水提物可以抑制人体的肝癌细胞生长，加速其衰亡过程，刺激小鼠单核分泌细胞因子[20]。熟地黄的多糖成分可以在一定程度上抑制小鼠的染色体畸变率，进而发挥抑制肿瘤作用[21]。

2.3改善血液系统

熟地黄多糖能够强化机体的造血功能，剂量变化的同时，功效也会不同。熟地黄中的50%乙醇提取物能够改善血液流变，熟地黄苷D可以增加小鼠白细胞、血小板、网织红细胞的数量[22]。熟地黄多糖可以有效促进小鼠体内造血干细胞、红系祖细胞的分化，提升凝血酶水平，全面提升机体造血能力。

2.4其他

1）抗氧化作用，熟地黄能够减少大脑衰老特异代谢产物，下调脑内源性促红细胞生成素（EPO）的生成。2）抗疲劳作用，熟地黄的减缓疲劳机理可能与肝糖原贮积的增加和SUN和BLA积累的减少密切相关。

3结语

熟地黄作为补血益气的醇厚之药，其本身的化学成分种类多样，学界广泛研究的成分有多糖、梓醇、5-HMF、毛蕊花糖苷，其药理作用与改善免疫系統和血液系统、抑制肿瘤、消解疲劳等密切相关。熟地黄的炮制历史悠久、方式多、优劣不一。在现代工业化生产的环境下，一般采取加压蒸制的方法，但药效远远比不上九蒸九晒法。同时，不同方式炮制的熟地黄在化学成分以及后期的功效方面迥异，需要根据临床需求来规范炮制方式，实现药效增益，为中药产业的现代化发展作出贡献。

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【作者简介】

耿晓桐，女，1995年出生，助教，硕士，研究方向为中药质量控制。

（编辑：侯睿琪）