食管癌病人术后早期反流与相关症状的轨迹研究

赵雨晴，李惠霞，孙雪影，宓佳颖，卢 琦，赵 岳*

1.天津医科大学，天津 300060；2.天津医科大学肿瘤医院；3.天津医科大学总医院

全球癌症最新数据显示，2018 年食管癌全球新发病例约57.2 万人，死亡病例约50.9 万人，我国食管癌新发病例约30.74 万人，占全球总发病例数的50%以上[1]。食管部分或全部切除是目前治疗食管恶性肿瘤的主要方法，大多术式采用管状胃代替所切除的食管[2‐3]，而该术式导致术后反流发生率高达81%[4]。食管癌术后消化道重建相关症状主要包括疲乏、腹胀、疼痛、失眠及咳嗽[5‐8]。精准评估并分析食管癌病人术后开始进食后早期反流与相关症状间的动态关联和变化规律，能够为临床实施症状综合管理提供理论基础。生态瞬时评估法（ecological momentary assessment，EMA）由Stone 等[9]于1994 年提出，该评估法通过个体对当下行为、体验、症状等变量的自我报告获取实时评估数据，能够捕获到变量的细致变化，具有较高的生态学效度，在一定程度上规避了因传统量表评估法无法准确表达症状短时间内的动态变化及特点而存在的偏倚问题。因其具有较好的生态学效果，已被应用于睡眠、情绪、疼痛[10‐12]的症状变化轨迹研究中。本研究运用生态瞬时评估法进行症状轨迹评估，探究食管癌病人术后早期反流与相关症状的变化轨迹及关联度。

1 对象与方法

1.1 研究对象

采用便利抽样法，选取2020 年10 月—2021 年5 月在天津市某肿瘤专科医院食管肿瘤科接受食管癌根治术的142 例病人为研究对象。所有病人术后按照统一标准抬高床头、下床活动、接受流质及半流质饮食指导，进食后统一标准饮水等。纳入标准：1）经组织学或病理学诊断为食管癌；2）接受食管癌三切口根治术并行管状胃消化道重建；3）术后1 周内开始进食，进食规律为进食第1 天饮水，第2 天半量流质饮食，第3 天全量流质饮食，第4 天半流质饮食；4）年龄>18 岁；5）知情同意参加本研究；6）可自行或在照顾者辅助下完成问卷调查。排除标准：1）有食管裂孔疝或咽喉、胃食管手术史；2）术后发生严重并发症,如吻合口瘘等需要禁食；3）有认知功能障碍；4）有严重心理障碍。脱落标准：1）研究过程中因严重并发症死亡；2）数据无效。本研究经医院伦理委员会审核，所有病人均签署知情同意书。

1.2 调查工具

1.2.1 一般资料调查表

根据研究目的，在回顾相关文献的基础上，制定一般资料调查表，纳入可能对结局指标有影响的社会人口学变量和疾病相关变量，包括性别、年龄、有无医保、职业、婚姻状况、居住地、手术方式、病理分期8 个变量。

1.2.2 食管癌术后反流变化轨迹调查问卷

以EMA 理论为基础，以食管癌/食管肿瘤、返流/反流、症状、esophageal cancer/esophageal neoplasms、gastroesophageal reflux、symptom 为关键词在中国知网、万方、维普等中文数据库及PubMed、EMbase 等英文数据库进行检索，征询专家意见，经小组讨论后自行设计食管癌术后反流变化轨迹调查问卷，问卷包括病人编号、问卷作答时间、反流持续时间及反流、疲乏、疼痛、失眠、腹胀、咳嗽严重程度9 个条目，其中反流、疲乏、失眠、腹胀、咳嗽严重程度描述部分参考相关研究[13]，按照Likert 10 级 评分法[14‐15]，无 症状计1 分，最严重计10 分，病人选择分值越大，代表该症状越严重；疼痛评估采用视觉模拟评分法(VAS)[16]，即用1 条长约10 cm 的游动标尺，其上标有刻度，两端分别标注“0”及“10”，选择“0”计0 分，表示无痛，选择“10”计10 分，表示难以忍受的最剧烈的疼痛。

1.3 资料收集方法

本研究为前瞻性研究，样本量参考单组重复测量设计的样本含量估计用表[17]确定，每天重复测量4 次，选择平均相关系数r=0.5，f=0.14（弱效应），Ⅰ类错误概率α=0.05，在确保1-β=0.8 的条件下，需要样本量为142 例。研究开始前告知病人研究目的，签署知情同意书。告知病人咽喉异物感、咽喉疼痛、声嘶或发声疲劳、刺激性咳嗽、咽部干燥或分泌物多、反酸、嗳气、胃灼热或胸痛等症状为反流症状表现。开始调查前病人填写人口学资料，向病人发送食管癌术后反流变化轨迹调查问卷的识别二维码，病人开始进食即开始填写问卷，共4 d，基于时间的评估为早餐后、午餐后、晚餐后2 h 及睡前各1 次，每日4 次；基于事件的评估不设定评估时间及频次，一旦发生反流，病人随时填写食管癌术后反流变化轨迹调查问卷。

1.4 质量控制

研究开始前对课题组的3 名调查者进行相关培训；为确保病人准确识别自身症状，首次调查开始前向每例病人讲解研究涉及的每个症状概念及程度表现；为提高病人数据填写的依从性，于研究结束后向病人赠送《术后反流控制手册》，供病人居家反流管理使用，病人每次进餐后记录进餐时间，指导病人设置上报时间闹钟，并于三餐后2 h 及睡前以调查者提示或闹钟提示的方式提醒病人进行上报；数据执行双人录入。

1.5 统计学方法

采用SPSS 17.0 软件和Mplus 8.0 软件进行数据管理与分析。定量资料满足正态分布、方差齐性时采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；定性资料采用频数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。模型构建时，首先采用无条件的线性潜变量增长模型和无条件的潜变量增长曲线模型，结合实际意义及统计指标确定优势模型[18]。最后采用重复测量方差分析探讨反流严重程度对疲乏、疼痛、失眠、腹胀、咳嗽严重程度的影响，以P≤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 食管癌病人一般资料

本研究共发放问卷145 份，2 例病人未配合完成4 d调查，1 例病人因进食后出现高热症状予以排除，最终回收有效问卷142 份，问卷有效回收率为97.93%。142 例病人年龄（60.90±6.20）岁；男126 例（88.73%），女16 例（11.27%）；有医保125 例（88.03%），无医保17例（11.97%）；农民73 例（51.41%），职工58 例(40.85%)，退 休9 例(6.34%)，其 他2 例（1.41%）；已 婚138 例（97.18%），未婚1例（0.70%），离异/丧偶3例（2.11%）；居住地为城镇74 例（52.11%），农村68 例（47.89%）；手术方式为传统开放手术8 例（5.63%），胸腹腔镜辅助手术76 例（53.52%），机器人辅助手术58 例（40.85%）；病理分期Ⅱ期64 例（45.07%），Ⅲ期78 例（54.93%）。

2.2 食管癌病人术后早期反流严重程度与相关症状得分（见表1）

表1 食管癌病人术后早期反流严重程度与相关症状得分（±s，n=142）单位：分

表1 食管癌病人术后早期反流严重程度与相关症状得分（±s，n=142）单位：分

时间第1 天第2 天第3 天第4 天反流3.240±1.273 3.000±1.032 1.894±1.500 3.163±1.917疲乏2.953±1.139 2.678±1.028 2.614±1.039 2.409±0.775疼痛3.550±1.882 3.060±1.919 2.492±1.560 2.261±1.465失眠3.871±1.772 3.541±1.346 2.523±1.038 3.349±2.091腹胀3.551±1.175 3.462±1.109 3.173±1.768 3.701±1.960咳嗽3.894±1.684 3.168±1.231 3.541±1.692 3.382±2.034

2.3 食管癌病人术后早期反流及相关症状发展轨迹

将开始进食后第1 天～第4 天病人的反流严重程度、反流持续时间、疲乏、疼痛、失眠、咳嗽、腹胀实际上报值作为显变量构造2 个潜变量，即截距和斜率。截距因子载荷均赋值为1，斜率载荷分别赋值为0，1，2，3，二次元赋值为0，1，4，9。构建食管癌病人术后早期反流及相关症状的线性无条件潜变量增长模型及潜变量增长曲线模型的系数及拟合指标见表2、表3，比较潜变量增长曲线模型的系数及拟合指标较好，比较拟合优度指数（CFI）、近似误差均方根（RMSEA）均在可接受范围，拟合度较好，确定为优势模型；因此，参考潜变量增长曲线模型截距与斜率参数。

表2 线性无条件潜变量增长模型的系数及拟合指标

表3 潜变量增长曲线模型的系数及拟合指标

2.4 食管癌病人术后早期反流严重程度与相关症状 的相关性分析（见表4）

表4 食管癌病人术后早期反流严重程度与相关症状的重复测量方差分析

3 讨论

3.1 食管癌病人术后早期反流及相关症状轨迹

目前经典的食管癌根治术术式为管状胃代食管手术，由于术中消化道重建，造成正常的抗反流结构被破坏[19]、胸腹腔压力差变化[20]，导致病人出现较严重的反流症状，严重影响病人术后生活质量，甚至导致病人死亡[21]。探究食管癌病人术后早期反流及相关症状轨迹变化规律，提供精准的症状管理是缓解病人症状困扰的有效途径[22]。本研究潜变量增长曲线模型中的拟合指数均在较好或可接受范围，说明模型拟合度较好。根据斜率变化，该模型中食管癌病人术后开始进食后的早期症状轨迹变化呈一定趋势，各症状发生严重程度及反流持续时间呈下降趋势，说明开始进食后各症状随时间变化逐渐减轻，且反流时间下降最为显著，原因可能为进食有利于胃动力恢复，进而可有效减少反流症状的发生时间；根据潜变量增长曲线模型截距，症状初始水平严重程度由高到低分别为失眠、疼痛、咳嗽、腹胀、反流及疲乏，失眠程度最高，提示临床医务人员可优先干预病人术后失眠症状，以减轻反流症状的发生。王坤等[23]通过正念冥想提高病人注意力，控制自主神经反应，改善了病人睡眠质量。食管癌病人术后应早期进食以促进胃动力恢复，有利于术后反流症状的控制及其他症状的减轻[24]。

3.2 食管癌术后早期反流对疲乏、失眠、疼痛、腹胀及咳嗽症状的影响

“症状群”这一概念由Dodd 等[25]于2001 年首次提出，是指3 种或更多症状同时发生，这些症状之间相互关联，对病人的影响常具有协同作用，因此其对病人的影响要比单一症状更严重[26‐27]。本研究中，在时间效应下，疲乏、疼痛、失眠、咳嗽严重程度得分分别于开始进食后第1 天～第4 天的不同时间点差异有统计学意义（P<0.05），说明开始进食后反流症状的严重程度对以上4 个症状均有影响。与多种症状间协同效应研究结果[28]一致。在时间与反流严重程度的交互效应下，开始进食后第1 天～第4 天反流严重程度均对腹胀严重程度影响不明显（P>0.05）。原因可能为消化道重建术后胃容量减少、抗反流机制被破坏，导致术后发生反流症状[29]，进食后可促进胃肠道功能恢复，增加肠蠕动，促进胃排空，减轻反流症状，但反流症状减轻并不能促进胃肠道功能恢复。在时间与反流严重程度的交互效应下，开始进食后第1 天、第2 天反流严重程度对疲乏、疼痛、失眠影响不明显（P>0.05），但开始进食后第3 天反流严重程度对疲乏、失眠有影响（P≤0.05），开始进食后第4 天反流严重程度对疼痛有影响（P≤0.05），说明反流症状持续未改善会加重相关症状。原因可能为胃食管反流导致咳嗽、误吸的同时释放了炎性因子，使白细胞介素6 表达升高[5,30‐31]，相关神经免疫学基础研究表明，白细胞介素6 的增加与疼痛、疲乏及睡眠障碍显著相关[31]，因此食管癌术后反流可影响疲乏、疼痛、失眠等[32]。提示医护人员应及早控制反流症状，从而减轻疲乏、疼痛、咳嗽、失眠相关症状的严重程度，提高病人术后生活质量及康复速度。

4 结论

本研究通过追踪调查食管癌病人进食开始后第1天～第4 天反流严重程度及持续时间的变化轨迹，探讨术后早期开始进食后反流相关症状严重程度、反流持续时间轨迹变化趋势，有利于为今后临床症状管理提供参考。但本研究仅对单中心术后进食早期病人进行了症状轨迹调查，样本代表性不足，数据可能存在偏倚，未来需要进行大样本、多中心试验以进一步探究。