不同PD-1抑制剂治疗胃肠道肿瘤的临床效果

沙莎 杨秋敏

商丘市第一人民医院肿瘤综合科，商丘 476100

胃癌是一种十分常见的胃肠道肿瘤类型，临床对于早期胃癌多会实施手术切除治疗，但胃癌起病隐匿，多数患者就诊时病情均已恶化，部分患者病情甚至已进展至中晚期［1］。现阶段临床主要将化疗作为挽救中晚期胃癌患者生命、延长其生存周期的主要方法，但仍有数据显示，在接受标准化疗方案治疗后，绝大部分胃癌患者总生存期仅为1 年，尤其对于进展期胃癌患者来说，其预后情况更差［2］。免疫治疗是一种针对恶性肿瘤的新型治疗方案，临床认为程序性死亡蛋白受体-1（programmed cell death protein receptor-1，PD-1）在肿瘤增殖、扩散中具有重要作用，而通过对PD-1 进行有效抑制可有效改善周围组织的免疫微环境［3-4］。目前，可用于治疗胃癌等胃肠道肿瘤的PD-1 抑制剂主要包括纳武利尤单抗以及帕博利珠单抗，本研究主要以胃癌患者为例，重在探讨以上两种不同PD-1抑制剂治疗胃癌的临床效果及对患者远期生存情况的影响。

资料与方法

1.一般资料

本文为前瞻性随机对照试验。选取2020 年10 月至2022 年1 月期间商丘市第一人民医院收治的125 例胃癌患者为研究对象，采用随机数字表法将患者分为A 组（63 例）和B 组（62 例）。A 组男32 例、女31 例，年龄43～77（60.44±5.23）岁，胃癌病程3～7（5.25±1.33）年，病理分期：Ⅲ期20例、Ⅳ期43例；B组男32例、女30例，年龄40～80（61.24±5.18）岁，胃癌病程4～6（5.36±1.42）年，病理分期：Ⅲ期22 例、Ⅳ期40 例。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（均P>0.05），具有可比性。本研究经商丘市第一人民医院医学伦理委员会审批通过（批准号：202245）。

纳入标准：（1）入组患者均符合胃癌临床诊断要点［5］；（2）均符合化疗指征且自愿接受化学治疗；（3）无PD-1 治疗禁忌证；（4）经临床评估预计生存周期均在6个月以上；（5）均已知悉此次研究相关试验内容，同意且自愿参与本次研究。排除标准：（1）早期胃癌患者；（2）已知对本研究所用药物存在过敏史；（3）参与本研究前1个月内接受过其他免疫治疗；（4）非胃肠道恶性肿瘤；（5）依从性差不愿配合完成研究。

2.方法

（1）本研究所用的胃癌化疗方案药物包括表柔比星注射液（海正辉瑞制药有限公司，国药准字H20030260，规格50 mg）、顺铂注射液（云南生物谷药业股份有限公司，国药准字H20043888，规格6 ml∕30 mg）、5-氟尿嘧啶注射液（上海旭东海普药业有限公司，国药准字H31020593，规格10 ml∶0.25 g）3种，用药方法如下：化疗首日按50 mg∕m2剂量经静脉滴注表柔比星，按60 mg∕m2剂量经静脉滴注顺铂，化疗第1～21 天按200 mg∕m2剂量经静脉滴注5-氟尿嘧啶，每21 d 为1 个周期，连续治疗3 个周期。（2）A 组采用纳武利尤单抗［（英国）Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG，批准文号S20180015，规格10 mg∕ml］辅助化疗，具体如下：单次化疗结束（21 d）后停药7 d，按3 mg∕kg剂量经静脉滴注纳武利尤单抗，每2 周用药1 次，3 次为1 个疗程。（3）B 组采用帕博利珠单抗（MSD Ireland Carlow，批准文号S20180019，规格100 mg∕4 ml）辅助化疗，具体如下：每3 周取200 mg 帕博利珠单抗经静脉滴注，3 次为1 个疗程。连续治疗3 个疗程。

3.观察指标

（1）近期疗效。参考实体肿瘤疗效评估标准［6］，应用腹部CT 检查患者治疗前后靶病灶改善情况，以靶病灶最大径和为基数，若治疗后最大径和较基线水平减小>30%时判定为完全缓解（CR），较基线水平减小20%～30%时判定为部分缓解（PR），较基线水平减小<20%时判定为疾病稳定（SD），较基线水平有增长时判定为疾病进展（PD），记录为至治疗失败时间（TTF）；治疗8 周后计算两组的肿瘤生长率（TGR），TGR=［exp（TG-1）］×100，TG=3log（Dt∕D0）∕t，exp、3log均为函数公式，D0为肿瘤靶病灶基线最大径和，Dt为治疗后首次评估的靶病灶最大径和，t 为2 次肿瘤评估的间隔时间，当治疗6～8 周时TGR 增长>50%判定为肿瘤超进展（HPD）［7］。（2）生存情况。统计并对比两组患者治疗后的药物不良反应发生率，主要不良反应包括血细胞减少、消化道反应、皮肤黏膜反应、脏器功能异常（心、肝、肾等）等，依据不良事件通用术语标准［8］比较两组患者不良反应分级情况，判定标准如下。Ⅰ级：无症状或症状较轻，无需特殊治疗；Ⅱ级：相关症状对年龄相适应工作或生活活动造成一定限制，需要较小、局部非侵入性治疗；Ⅲ级：具重要医学意义但未威胁生命，需住院或导致住院时间延长，自理严重受限；Ⅳ级：危及生命需紧急治疗或死亡。同时，记录并对比两组患者的中位无进展生存期（PFS）以及中位总生存期（OS），PFS 指患者进入随机分化起，由任何原因引起病灶恶化或病情进展的生存周期，OS 指患者进入随机分化起，由任何原因引起死亡的生存周期［9］。

4.统计学方法

数据采用SPSS 22.0 软件处理，计量资料均符合正态分布，以（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，计数资料以例（%）表示，行χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1.近期疗效比较（表1）

表1 两组胃癌患者近期疗效比较

治疗后，A组患者疾病CR、PR均高于B组，PD低于B组（均P<0.05）；两组患者SD 发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）；A组治疗8周后的TGR低于B组，TTF长于B组，肿瘤HPD发生率低于B组，差异均有统计学意义（均P<0.05）。

2.不良反应发生情况比较（表2）

表2 两组胃癌患者不良反应发生率及分级比较[例（%）]

随访期间，两组患者不良反应总发生率比较［28.57%（18∕63）比32.26%（20∕62）］，差异无统计学意义（P>0.05）；A组不良反应分级中Ⅰ～Ⅱ级占比均高于B 组，Ⅲ级～Ⅳ级占比均低于B组，差异均有统计学意义（均P<0.05）。

3.远期生存周期比较（表3）

表3 两组胃癌患者远期生存情况比较（月，± s）

表3 两组胃癌患者远期生存情况比较（月，± s）

注：A 组采用纳武利尤单抗配合化疗，B 组采用帕博利珠单抗配合化疗；PFS为无进展生存期，OS为总生存期

组别A组B组t值P值例数63 62中位PFS 12.47±3.44 10.35±3.62 3.357<0.001中位OS 15.66±5.25 13.36±5.17 2.468 0.015

A 组患者中位PFS、中位OS 均长于B 组，差异均有统计学意义（均P<0.05）。

讨论

近年随人们经济水平提升及饮食习惯改变，以胃癌为代表的胃肠道肿瘤患病率正在逐步上升，除具有较高发病率外，随病情进展，多数中晚期胃癌患者因错失根治术治疗时机可面临较高病死风险。免疫治疗是临床治疗肿瘤方面的重要技术突破，也是继手术、放疗、化疗、分子靶向治疗后临床价值较高的治疗方式之一。通过应用PD-1 抑制剂实施免疫治疗，可有效抑制肿瘤特异性T 细胞活性下降，对避免肿瘤细胞逃脱免疫监视并增强患者抗肿瘤活性免疫应答有重要意义［10］。目前，临床常用于胃癌免疫治疗的PD-1抑制剂主要包括帕博利珠单抗以及纳武利尤单抗两种，已有研究证实了PD-1 抑制剂联合标准化疗可增加胃癌患者的临床获益，但现阶段尚未见学者针对上述两种PD-1抑制剂的具体疗效及安全性进行对比分析。

本研究结果显示，经不同PD-1 抑制剂治疗后，A 组患者疾病CR、PR均高于B组，PD低于B组（均P<0.05）；A组治疗8 周后TGR 低于B 组，TTF 长于B 组，肿瘤HPD 发生率低于B组（均P<0.05）。肿瘤HPD是免疫治疗中的常见风险之一，临床尚未明确HPD 发生的具体机制，但已有的研究表明，HPD发生可能与PD-1抑制剂所致基因扩增及用药后干扰素γ的介导作用相关［11］。T细胞中的PD-1可通过与程序性死亡配体1（PD-L1）、PD-L2 相结合来抑制其免疫应答，可促使肿瘤细胞逃脱机体免疫监视机制。帕博利珠单抗是一种单克隆抗体，可通过阻断PD-1与其配体的相互作用而激活T 细胞的免疫应答，从而抑制肿瘤细胞肆意增殖。目前，PD-1 抑制剂已在胃癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤免疫治疗中得到广泛应用［12］。纳武利尤单抗为全球首个PD-1 抑制剂，具有较高亲和力，实质为一种人源性IgG4 单克隆抗体，其作用机制与帕博利珠单抗相似，均可通过阻断PD-1 与其配体相结合，阻断PD-1 通路介导的免疫抑制反应，当PD-1通路失去活性则可有效抑制肿瘤细胞在体内生长［13］。二者在对于肿瘤免疫治疗的适应证、疗效及不良反应方面均极为近似，但从与PD-1 的结合能力来看，纳武利尤单抗为帕博利珠单抗的10 倍左右［14］。本研究中，A 组患者经纳武利尤单抗配合标准化疗后，随访期间，两组患者不良反应总发生率差异无统计学意义（P>0.05）；但相关药代动力学研究表示，纳武利尤单抗的药物半衰期较帕博利珠单抗更长，在临床实践中的用药剂量更低，故A 组的不良反应分级中Ⅰ～Ⅱ级占比均高于B组，Ⅲ～Ⅳ级占比均低于B组（均P<0.05）。郜辉等［15］的研究证实，二者在延长患者生存周期方面效果近似，但本研究中，A 组患者治疗后中位PFS、中位OS 均长于B 组（均P<0.05），可见纳武利尤单抗对于激活T 细胞免疫应答方面效力更强，可有效延长患者疾病进展时间，从而进一步延长其生存时间。

综上所述，纳武利尤单抗以及帕博利珠单抗均可增强胃癌患者的标准化疗效果，但与帕博利珠单抗相比，纳武利尤单抗与PD-1 的结合能力更强、药物半衰期更长，可明显增加患者的临床获益，具有更高应用价值。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明沙莎：酝酿和设计试验，实施研究，采集、分析∕解释数据，起草文案，统计分析；杨秋敏：采集、分析∕解释数据，统计分析，对文章的知识性内容作批评性审阅，指导