医院消化科门诊四联抗幽门螺杆菌感染处方分析

李杜廉,陶晓静

幽门螺杆菌(Hp)是一种微需氧革兰阴性螺旋形杆菌,全球约50%的人曾感染Hp,尤其发展中国家感染率更高[1]。我国Hp感染率为40%～90%,存在较大的地区差异[2]。大多数Hp感染都会引起慢性活动性胃炎,严重者15%～20%可发展为消化性溃疡,约1%可发展为胃腺癌,严重威胁患者的生命安全[3]。研究表明,Hp感染是胃癌唯一可控的重要危险因素,成功根除病原体可治愈Hp诱发的胃炎,并逆转或延缓胃癌前病变的进展,使胃癌的发生率降低36%～54%[4]。目前,多个共识推荐抗生素联合质子泵抑制剂(PPI)作为主要的Hp根除方案[3,5]。但随着Hp在各个国家及地区对甲硝唑、克拉霉素和左氧氟沙星耐药性的增长,三联疗法的根除失败率已增长至20%～30%[6]。2017年Masstricht Ⅴ共识提出,克拉霉素和甲硝唑高耐药地区,建议改用铋剂四联疗法(PPI、铋剂、两种抗生素)作为一线根除方案[5]。在我国Hp对甲硝唑、克拉霉素和左氧氟沙星的耐药率为20%～70%,导致PPI三联疗法根除率<80%甚至更低[3]。大量研究证实,铋剂四联方案的Hp根除成功率可达到80%～95%[7]。我国2017年发布的《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》推荐铋剂四联疗法作为主要的经验性Hp根除治疗方案[3]。随着世界范围内抗Hp感染抗生素耐药率的升高,Hp根除率逐渐下降,其中原因之一可能与抗Hp感染用药方案的不合理有关。为了解医院抗Hp感染的用药情况,促进规范治疗,提高根除率,本文对医院消化科门诊四联抗Hp感染处方进行回顾性分析,为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料收集 利用美康信息系统调取2022年1—6月柳州市中医医院(柳州市壮医医院)消化科门诊诊断中包括“Hp感染”的四联抗Hp感染的处方及电子病历,设置药品品种数≥4种,处方内容包括门诊处方号、科室、日期、姓名、年龄、性别、诊断、药物名称、剂型、规格、数量、用法用量等。同时通过查阅电子病历,排除患者存在其他感染和难以确定处方用药是否为抗Hp感染的处方。最终筛选出四联抗Hp感染处方673张。

1.2 处方用药分析 收集患者的姓名、性别、年龄、诊断、用药方案、门诊电子病历、血生化检验值和既往疾病史等内容。依据《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》、2019年《幽门螺杆菌感染基层诊疗指南》、药品说明书、《国家抗微生物治疗指南》《质子泵抑制剂优化应用专家共识》、Masstricht Ⅴ共识等循证医学证据对所调取的处方逐一进行用药合理性分析,对不合理处方进行归类,分析判定依据。

1.3 评价指标 统计Hp感染患者的基本情况,包括不同性别、年龄段的分布情况;分析四联抗Hp感染用药方案的选择、疗程及药物使用等情况;分析四联抗Hp感染处方不合理的类型。

2 结 果

2.1 Hp感染患者基本情况 673张处方中男274例,占40.71%;女399例,占59.29%。患者年龄19～84(43.32±13.94)岁,其中以年龄段31～40岁最多(159例,占比23.62%),见表1。

表1 Hp感染患者的基本情况 (例)

2.2 四联抗Hp感染用药情况

2.2.1 四联抗Hp感染用药方案及疗程分析:根据两种抗菌药物的组合形式统计分析四联抗Hp感染的用药方案,见表2。共有6种不同方案,除了1例不选择PPI而选用莫沙必利外,其余均为两种抗菌药物+PPI+铋剂的方案。符合指南推荐方案的处方662张,占比98.37%。第1种方案即阿莫西林+克拉霉素的使用率最高,共计653例,占比97.03%。不符合指南推荐的方案主要为左氧氟沙星+克拉霉素方案和左氧氟沙星+甲硝唑方案,该类处方11张,占比1.63%。部分处方疗程为7 d(137例,占比20.36%),疗程超过14 d的处方9例,占比1.34%,均为初治根除失败后进行复治导致疗程延长。

表2 四联抗Hp感染用药方案及疗程 (例)

2.2.2 四联抗Hp感染用药方案中药物使用情况分析:653例采用阿莫西林+克拉霉素+PPI+铋剂的抗Hp感染方案的患者中,PPI以雷贝拉唑使用率最高(405例,62.02%),其次是泮托拉唑(111例,17.00%)和艾司奥美拉唑(101例,15.47%)。铋剂以胶体果胶铋使用率最高(625例,95.71%),其次是胃铋镁(28例,4.29%),见表3。

表3 四联抗Hp感染用药方案中药物使用情况分析

2.3 四联抗Hp感染的不合理处方分析 673张处方中不合理处方75张,占比11.14%,主要为用法用量不适宜及抗菌药物组合不适宜,见表4。铋剂中胶体果胶铋不合理率达到50.67%,主要是给药剂量和给药频次不适宜。抗菌药物中,有10张处方的阿莫西林剂量为0.5 g每天2次,占不合理处方总数的13.33%。PPI中雷贝拉唑不合理处方8张,占不合理处方总数的10.67%,其中7张为每天1次给药,频次不适宜;1张为给药剂量不适宜,40 mg单次剂量过大,标准推荐剂量应为10～20 mg。

3 讨 论

目前,我国Hp感染呈现高感染率、高致病力、高耐药率和低根除率的特点。随着大规模根除治疗的推进,Hp耐药率不断升高,又因宿主CYP2C19基因多态性、Hp球形变、患者依从性差、医师治疗方案不合理或经验性反复根除治疗等因素,Hp根除率逐渐下降。反复根除失败的患者需忍受药物不良反应,承受巨大的心理压力,反复就医影响工作和生活等,严重增加社会经济负担。同时反复治疗失败不仅使患者的后续治疗方案难以选择,还加重了所在地区的抗生素耐药,由此引起更深远的危害。因此,准确有效、个性化的根除方案是实现Hp感染者首诊成功的有效措施。

3.1 Hp感染患者基本情况 研究表明,人类对Hp普遍易感,且性别、年龄、地理环境、饮食习惯等因素均对Hp的感染率和发病率有重要影响[8]。本调查发现,女性患者Hp感染率高于男性,感染率随着年龄增大而逐步增长,以31～40年龄段的感染率最高。但本研究样本量较小,不具备普遍性,无法进行统计学对比分析。

表4 四联抗Hp感染药物的不合理处方分析

3.2 用药方案和疗程 2017年,Masstricht Ⅴ共识提出,在克拉霉素和甲硝唑均高耐药的地区,建议改用含铋剂四联疗法作为一线根除Hp方案[5]。我国近年来报道的Hp耐药率中,克拉霉素为20%～50%,甲硝唑为40%～70%,左氧氟沙星为20%～50%,使PPI三联疗法根除率<80%甚至更低[3]。2017年发布的《第五次全国幽门螺杆菌处理共识报告》推荐铋剂四联疗法作为主要的经验性Hp根除治疗方案。共识推荐的方案有7种,分别为阿莫西林+克拉霉素/左氧氟沙星/呋喃唑酮/甲硝唑/四环素+PPI+铋剂,四环素+呋喃唑酮/甲硝唑+PPI+铋剂,四种药物均为每次给予标准剂量,每天2次给药,并强调治疗时间应为14 d,除非该地区研究证实10 d的疗程可达到满意的根除效果[3]。

本研究发现,673张处方中使用阿莫西林+克拉霉素的处方最多,占比97.03%,符合推荐。但仍有少部分方案共识未推荐,如左氧氟沙星+甲硝唑、左氧氟沙星+克拉霉素。这些用药方案并无循证医学依据,且甲硝唑、克拉霉素和左氧氟沙星的耐药率较高,易导致根除失败,不推荐组合使用。此外,调查发现部分处方为7 d疗程(137例,占比20.36%),未达到指南推荐的10 d或14 d。

对于Hp的根除治疗,应根据患者的个体化差异,尤其是抗生素耐药性,制定相应的个体化治疗方案,以获得更好的临床疗效。研究表明,10 d或14 d铋剂四联疗法和7 d铋剂四联疗法相比,根除率分别为87.34%、81.65%,差异有统计学意义,10 d或14 d铋剂四联疗法与序贯疗法及伴随疗法疗效相当[9]。因此,三联疗法及7 d铋剂四联疗法不推荐作为首选治疗方案。

3.3 药物的选择与用法用量

3.3.1 抗菌药物:研究表明,我国甲硝唑、克拉霉素及左氧氟沙星的耐药率随着时间的推移而增加,但对阿莫西林、四环素和呋喃唑酮的耐药率较低,且随着时间的推移而趋于稳定。目前,Hp的耐药主要以获得性耐药为主,原因之一在于临床未全面掌握根除Hp的指征,在治疗过程中常出现不恰当使用抗生素的现象,导致Hp获得性耐药。

本调查发现,抗菌药物主要存在的问题是给药剂量不适宜。阿莫西林的推荐剂量为1.0 g每天2次,不合理处方为0.5 g每天2次;克拉霉素推荐剂量为0.5 g每天2次,不合理处方多为0.25 g每天2次;左氧氟沙星的推荐剂量为0.5 g每天1次,不合理处方为0.4 g每天1次。且患者并无肝肾功能损伤,无需调整剂量。此外,在实际工作中发现部分医师选择阿莫西林克拉维酸钾代替阿莫西林用于抗Hp感染。有研究表明,Hp对阿莫西林的耐药率均低,可能与Hp对阿莫西林耐药的机制并非通过产生β内酰胺酶而是引起青霉素结合蛋白基因(pbp IA)突变导致[10],因此无需使用加酶抑制剂。抗菌药物剂量不足是导致耐药的主要原因,医院应利用合理用药系统拦截此类处方。

3.3.2 铋剂:由于Hp根除方案中抗生素耐药率的增长,对于耐药率高的地区,铋剂四联方案作为目前首选的根除方案,被国内外共识所推荐[3,5]。有研究证实,特别是对于Hp耐药菌株,在标准PPI三联方案的基础上加用铋剂可使Hp根除率增加30%～40%,且与非铋剂四联方案相比,铋剂不易产生耐药性,短期内应用安全性较高[11]。此外,铋剂可通过多种方式对Hp产生直接杀菌作用,如通过在细胞壁和细胞质之间形成复合物,通过细菌附着在胃黏膜上,可增加黏膜保护因子如前列腺素、表皮生长因子和碳酸氢盐的分泌帮助溃疡愈合,最重要的是多项研究证实铋剂可使Hp对抗生素的敏感性增加[12]。

临床上常用的铋剂包括枸橼酸铋、次水杨酸铋、胶体果胶铋等。其中,胶体果胶铋是由果胶与铋组成的一种复合物。以铋计算,果胶铋含铋量为14%～16%,其胶体黏性指数较枸橼酸铋钾高7倍左右,且能够特异性聚集在Hp的细胞壁,从而抑制Hp的酶活性[13]。此外,胶体果胶铋在临床上的应用广泛,可用于消化性溃疡,也可用于慢性胃炎,且疗效优于枸橼酸铋钾[14]。此外,胶体果胶铋采用纳米技术,可增加药物的穿透能力,使铋浓度在受损伤黏膜组织中达到正常组织的4.4倍,从而更好地发挥作用。

调查发现,医院四联抗Hp感染方案中的铋剂使用率最高的是胶体果胶铋(625例,占比95.71%)。但胶体果胶铋用法用量并不统一,剂量50～200 mg,频次每天2～4次。共识推荐的标准剂量的铋剂为枸橼酸铋钾,果胶铋可用于Hp根除治疗,且研究表明其疗效和安全性优于枸橼酸铋钾[14],但标准剂量仍待研究确定。有研究表明,150 mg的胶体果胶铋与200 mg的枸橼酸铋钾的疗效无统计学差异[14],但并无研究证实50 mg、100 mg的胶体果胶铋的疗效与200 mg枸橼酸铋钾相当。由于铋剂不吸收,理论上以铋剂的剂量达到指南要求的440 mg/d,每天2次,即可达到治疗效果。剂量不足易导致根除失败,剂量过大增加不良反应发生率,甚至导致铋剂相关性脑病。因此,本文果胶铋剂量<150 mg,给药频次>每天2次的处方视为不合理处方。此外,调查发现有28例给予胃铋镁颗粒,胃铋镁未在抗Hp感染治疗的共识推荐范围内,其抗Hp感染的疗效和用法用量有待研究。因此,有必要对抗Hp感染方案的铋剂选药、用法用量进行规范。

3.3.3 PPI:PPI应用于抗Hp感染治疗时,按标准剂量给药,每天2次。PPI经代谢生成活性产物作用于活化的质子泵才能取得最佳抑酸效果,晨起时壁细胞上新生质子泵最多且进餐使其活化,因此PPI每天第1次服药应在早餐前使用。与抗菌药物联合根除Hp,抑酸时要求胃内pH>5的时间每天>18 h,故PPI每天2次可减少夜间酸突破现象,故另一次应在晚餐前30 min服用[15]。

调查发现PPI以雷贝拉唑使用率最高(405例,62.02%),其次是泮托拉唑(111例,17.00%)和艾司奥美拉唑(101例,15.47%)。雷贝拉唑7例为每天1次给药,频次不适宜,雷贝拉唑和艾司奥美拉唑单次剂量40 mg,超过推荐的标准剂量。此外还出现莫沙必利代替PPI的情况。目前推荐的根除Hp方案均含有PPI,抗菌药物杀灭Hp时,其抗菌活性在酸性环境下降低,需要在胃液pH>5的条件下有效发挥最好的杀菌效用,即有pH依赖性。因此,PPI的抑酸强度及其作用的稳定性直接影响Hp的根除,PPI抑酸完全、抑酸时间长,抑酸能力大大超过H2受体拮抗剂,因此选择非PPI类药物如莫沙必利、H2受体阻滞剂用于Hp治疗是不恰当的。

此外,PPI的抑酸作用强度受药物性质、CYP2C19基因多态性等因素影响。宿主CYP2C19基因多态性也是导致根除失败的重要因素,不恰当选用受CYP2C19基因多态性影响较大的PPI会降低抑酸效果,影响抗生素疗效,可能使根除治疗失败。研究证实,PPI具有杀灭Hp的作用,以雷贝拉唑作用最强,且基本不受CYP2C19基因多态性的影响;雷贝拉唑还可抑制外排泵,从而逆转克拉霉素的耐药[16]。艾司奥美拉唑是目前控制胃酸最强的PPI,其代谢对CYP2C19的依赖性较小。而CYP2C19基因多态性对泮托拉唑根除Hp的疗效有影响[17]。因此,四联抗Hp感染时PPI建议选择作用稳定、疗效好、受CYP2C19基因多态性影响较小的PPI如雷贝拉唑,可提高根除率。

3.4 其他 研究表明,Hp根除方案中克拉霉素片的疗效及经济性优于缓释片,推荐用于Hp的根除疗法[18]。克拉霉素缓释片释放平稳,但血药浓度峰值较普通片低,且达峰时间也有所延迟。临床治疗在考虑安全、有效的同时,也应评价所选择的治疗方案的经济性。结合我国高Hp感染率的情况,选择具有药物经济学优势的药物治疗,无论是对社会还是患者个人都有重要的意义[18]。因此,Hp感染的治疗方案中应尽可能选择克拉霉素普通片剂型,若不得不使用缓释剂型时,应严格按照专家共识上的推荐剂量使用。

PPI在酸性环境中均不稳定,口服遇胃酸易降解,故将其制成肠溶剂型。PPI多为普通肠溶剂型,不能掰开、嚼碎服用或鼻饲,仅肠溶微丸制成的肠溶剂型在必要时方可掰开使用,但也不能碾碎服用,只能放入水中溶解后吞服。因此儿童使用PPI时除了注意用药剂量外,还需要注意服药方法,否则会影响根除效果。此外,调查发现2例使用奥美拉唑、艾司奥美拉唑的四联抗Hp患者同时还服用氯吡格雷。PPI会降低氯吡格雷的抗血小板作用,增加患者发生心脑血管不良事件的风险[19]。根据目前的研究资料及相关指南推荐,奥美拉唑、埃索美拉唑对氯吡格雷疗效的影响较大,应尽量避免合用,泮托拉唑、雷贝拉唑对氯吡格雷疗效的影响较小,可作为合并用药时的首选,兰索拉唑对氯吡格雷的影响目前存在较大争议[20]。

综上所述,医院四联抗Hp感染处方用药基本合理,但也存在不适宜之处。尤其是铋剂的选药、给药剂量和频次有待进一步规范;在抗菌药物方案选择上,小部分选择共识和文献未报道的组合方案;PPI用药不适宜,如使用莫沙必利代替PPI、雷贝拉唑和艾司奥美拉唑用法用量不适宜;抗菌药物阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星剂量不适宜等问题。抗Hp感染处方的规范化具有重要意义,临床医师应及时更新相关专业知识;药师应熟悉“专家共识”和“治疗指南”,掌握最新的动态信息和疾病治疗进展,加强处方审核,及时给医师提供有效建议,保障治疗的规范性和用药合理性。

利益冲突:所有作者声明无利益冲突。