阿米卡星配合鞘内注药治疗强化期结核性脑膜炎的临床效果

曾龙凤,林庆裕,郝静,廖伟祥,方毅敏

结核病是全球性健康问题,目前结核病的病死率位居全球病死率第九,其中结核性脑膜炎(TBM)属严重的结核病之一,其发病率约占结核病的1%[1-2]。Misra等[3]研究显示,即使予以积极抗结核治疗,仍有约50%的TBM患者致残,严重威胁患者的身体健康。目前TBM主要采用2HRZE/10HR治疗方案治疗,但因血脑屏障及脑脊液(CSF)屏障致使药物顺利抵达CSF较困难,进而导致患者CSF中药物浓度较低,故需寻求其他药物配合治疗。周晛等[4]研究显示,血脑积液屏障渗透性较好的药物可与2HRZE/10HR治疗方案种药物起协同作用,从而提高TBM患者临床疗效。临床上阿米卡星主要用于抗感染治疗,da Silva等[5]研究表明阿米卡星鞘内注射可促进颅内局部血药浓度的提高。但目前临床关于阿米卡星与鞘内注药联合应用的文献较少,故本研究观察阿米卡星配合鞘内注药治疗强化期TBM的临床疗效,为该疾病患者的治疗方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性选取2018年4月—2021年5月广州市胸科医院收治的强化期TBM患者89例,根据治疗方案不同分为研究组45例和对照组44例。研究组患者男29例,女16例;年龄18～64(41.62±6.15)岁;病程8～80(34.38±3.25)d;合并症:高血压2例,糖尿病4例,结核性胸膜炎6例,腰椎结核3例。对照组患者男26例,女18例;年龄19～73(42.59±6.28)岁;病程7～41(33.56±3.21)d;合并症:高血压4例,糖尿病4例,结核性胸膜炎2例,腰椎结核2例,脊柱结核2例。2组患者性别、年龄、病程及合并症等临床资料比较差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究在实施前已经医院伦理委员会批准。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准:(1)均符合《结核病》[6]中TBM的诊断标准:CSF中抗酸染色(AFB)或结核杆菌培养试验结果为阳性;经影像学检查确诊为TBM;主要表现为头痛、发热、恶心呕吐、抽搐、脑膜刺激征、肢体肌力下降及脑神经损伤等症状者。(2)人类免疫缺陷性病毒(HIV)检测阴性。(3)意识清醒可配合本研究治疗者。(4)非妊娠期或哺乳期女性。(5)患者及家属均签署知情同意书。排除标准:(1)对本研究使用药物过敏者;(2)有精神性疾病及癫痫病病史者;(3)合并严重心、肝、肾功能不全者;(4)血液性疾病患者;(5)治疗依从性不高,无法配合完成本研究者;(6)有腰椎穿刺禁忌证者。

1.3 治疗方法 2组患者均予以糖皮质激素、退热剂及脱水剂等对症支持治疗。对照组患者予以2HRZE/10HR(H:异烟肼,R:利福平,Z:吡嗪酰胺,E:乙胺丁醇)方案治疗,异烟肼片(西南药业股份有限公司生产)10 mg/kg口服,每天1次;利福平胶囊(沈阳红旗制药有限公司生产)体质量≤50 kg者,每天450 mg口服,>50 kg者,每天600 mg口服;吡嗪酰胺片(沈阳红旗制药有限公司生产)25 mg/kg口服,每天1次;盐酸乙胺丁醇片(广东华南药业集团有限公司生产)15 mg/kg口服,每天1次。研究组患者在对照组的基础上予以硫酸阿米卡星注射液(大理药业股份有限公司生产)0.6 g/d静脉注射。2组患者均治疗8周。

1.4 观察指标及方法 比较2组患者治疗效果,治疗前后CSF指标变化及不良反应(包括肝功能异常、胃肠道反应及皮疹等)。CSF检测:患者腰椎穿刺成功后,采用无菌试剂管取患者CSF 3管,每管保留1～2 ml,随后送至实验室检测,包括白细胞计数、脑蛋白、葡萄糖比值及氯化物水平。

1.5 疗效评定标准[7]显效:治疗后患者症状及体征基本消失,CSF检查结果均为正常值或接近正常值,头颅MRI检查结果显示病灶缩小;有效:治疗后患者症状及体征有所改善,CSF检查结果亦有改善,头颅MRI检查结果病灶相仿;无效:治疗后患者症状及体征无变化或变化不明显,CSF检查结果无变化或变化不明显,头颅MRI检查结果病灶增大。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 治疗效果比较 研究组患者治疗总有效率为64.44%,高于对照组的40.91%,差异有统计学意义(χ2=4.945,P=0.026),见表1。

表1 对照组与研究组患者治疗效果比较 [例(%)]

2.2 治疗前后CSF指标比较 治疗前,2组患者白细胞计数、脑蛋白水平、葡萄糖比值及氯化物水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗8周后,2组患者白细胞计数、脑蛋白水平较治疗前下降,葡萄糖比值及氯化物水平较治疗前升高(P均<0.01),且研究组变化幅度较对照组更大(P<0.05或P<0.01),但2组治疗后氯化物水平比较差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 对照组与研究组患者治疗前后CSF指标比较

2.3 不良反应比较 对照组与研究组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(18.18% vs. 22.22%,χ2=0.225,P=0.635),见表3。2组患者不良反应经过药物调整后均好转,无严重不良反应发生。

表3 对照组与研究组患者不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

TBM是因感染结核杆菌导致患者蛛网膜下腔感染而出现蛛网膜、软脑膜、血管膜及脑部实质出现病变的一类中枢神经系统性结核疾病[8]。TBM是结核病最严重的临床表现,若TBM患者未得到及时规范治疗,可能出现蛛网膜下腔粘连,CSF中蛋白水平升高,引起脑脊液循环堵塞,最终导致患者发生脑神经损伤、肢体瘫痪等后遗症,严重影响患者的生活质量[9]。目前临床TBM患者主要采取以抗结核的相关治疗为主的综合类治疗方法,虽有一定疗效,但随着耐多药结核杆菌(MDR)的逐渐增加,TBM患者治疗难度增大,除与MDR这一因素有关外,亦与药物血脑屏障渗透性较差有关[10]。故需寻求其他药物配合治疗TBM患者,以提高患者临床疗效,改善患者预后。

阿米卡星又称为丁胺卡那霉素,是一种卡那青霉素α的半合成衍生物,是一种硫酸盐,通过静脉滴注或肌内注射可迅速被吸收,主要分布于细胞外液,在正常CSF中浓度约占同时期血药浓度的15%,但其在心脏及心肌组织等浓度较低[11]。阿米卡星为一种氨基糖苷类抗生素,具有耐药性低的优势,可在短时间内达到峰值,进入人体后可通过某些机制作用于细菌核糖体,阻碍结核杆菌蛋白质的合成,从而起到抑制结核杆菌的生长,甚至杀灭结核杆菌。结果显示,研究组患者治疗总有效率高于对照组,治疗后研究组白细胞计数、脑蛋白水平低于对照组,葡萄糖比值高于对照组。Molinaro等[12]研究中采用阿米卡星治疗后,泛耐药铜绿假单胞菌术后脑膜炎患者临床症状明显改善。本研究提示阿米卡星及鞘内注药联合用于强化期TBM患者可明显改善患者临床症状,促进治疗有效率的提升。其原因可能在于该药与其他药物不会发生交叉耐药性,其次阿米卡星的抗结核作用较强,并可有效避免结核杆菌对异烟肼产生耐药性,与其他药物起协同作用,共同杀灭结核杆菌,从而提高患者的临床疗效。此外,本研究中2组患者不良反应总发生率比较差异无统计学意义。阿米卡星配合鞘内注药治疗强化期TBM患者,并未明显增加不良反应,安全可行,与罗秋凤[13]的研究结果基本一致。其原因可能与阿米卡星作为一种抗生素还可对颅内感染并发的细菌感染及穿刺过程中产生的感染起到治疗作用,有效避免其他继发性感染影响TBM患者的治疗;阿米卡星用药后,在24 h内经肾小球滤过排出90%以上,在10～20 d内完全排出,对机体伤害较小,安全性较高。

综上所述,在2HRZE/10HR治疗方案基础上采用阿米卡星配合鞘内注药治疗强化期TBM患者的效果良好,可有效改善患者CSF指标,且不会明显增加不良反应,值得临床推广应用。值得注意的是阿米卡星主要经肾脏滤过排出,长期使用可造成肾损伤,因此其推荐使用时长为3～6个月,临床用药时需根据患者实际情况酌情使用,此外还需加强对不良反应的把控,以进一步提高用药安全性。

利益冲突:所有作者声明无利益冲突。