甘草酸二胺肠溶胶囊联合恩替卡韦治疗CHB肝纤维化的疗效

刘翔,李君,许芳,张婷

(马鞍山市人民医院,1.药事科;2.感染性疾病科,安徽 马鞍山 243000)

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染所致的传染性疾病。据统计,每年因HBV感染而死亡的人数达到约88万,且逐年增多,成为全球重要的公共卫生问题[1]。肝纤维化是CHB病情进展的病理基础,其首要治疗措施在于控制HBV复制、抑制肝脏炎症[2]。恩替卡韦作为新一代的核苷类药物,是目前临床治疗CHB肝纤维化的一线药物,但长期应用会引起胃肠道反应,且由于肝纤维化形成机制复杂,单一靶点用药疗效有限[3]。甘草酸二胺肠溶胶囊是一种由中药甘草提取而来的制剂,具有抗病毒和抗炎保肝等多重药理作用[4]。已有研究[5]证实,甘草酸二胺肠溶胶囊能够改善CHB患者肝功能,但目前关于其联合恩替卡韦对CHB肝纤维化疗效的报道尚少。本研究旨在探讨甘草酸二胺肠溶胶囊联合恩替卡韦治疗CHB肝纤维化的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年11月至2022年6月马鞍山市人民医院收治的93例CHB肝纤维化患者为研究对象,根据治疗方案不同分为联合组(n=46)与对照组(n=47)。本研究获院伦理委员会审核批准,患者知情同意。两组患者一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较例]

纳入标准:(1)诊断为CHB,参照《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》诊断标准[2];(2)符合肝纤维化诊断标准[6];(3)年龄18～70岁;(4)精神、智力正常;(5)近6个月内未进行任何相关治疗。排除标准:(1)其他病因所致的病毒性肝炎;(2)合并其他类型的肝纤维化;(3)合并严重心肺肾功能障碍者;(4)伴严重感染者;(5)妊娠期或哺乳期女性;(6)合并严重精神异常者;(7)合并严重血液系统疾病者;(8)失访者。

1.2 方法

对照组予以恩替卡韦(齐鲁制药有限公司)口服,0.5 mg/次,1次/d,连续服用12个月;丙氨酸氨基转移酶(ALT)超过两倍正常值上限者予以谷胱甘肽片(重庆药友制药有限责任公司)口服,0.4 g/次,3次/d,连续服用1个月。联合组患者在对照组基础上予以甘草酸二胺肠溶胶囊(正大天晴药业集团股份有限公司)服用,150 mg/次,3次/d,连续服用3个月。

1.3 观察指标

(1)疗效[7]:临床症状得到明显缓解,肝功能基本恢复为显效;临床症状得到好转,肝功能指标异常减少50%为有效;未达到以上标准为无效。总有效率=显效率+有效率。(2)肝功能指标:治疗前和治疗后采用自动生化分析仪(日立7020型)检测ALT、碱性磷酸酶(ALP)和门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平。(3)HBV-DNA及肝脏硬度值(LSM):治疗前和治疗后,HBV-DNA采用聚合酶链式反应(PCR)测定,检测下限为1 000 U/mL;LSM采用超声诊断仪,利用Fibrotouch瞬时弹性成像技术测定。(4)肝纤维化指标:治疗前和治疗后采用化学发光法测定,包括AST/血小板比率指数(ARPI)、4因子结合的纤维化指数(FIB-4)和血清肝纤4项[透明质酸(HA)、III型前胶原氨基末端肽(PIIIP)、层粘连蛋白(LN)和IV型胶原(CIV)],其中ARPI=AST(U/L)/血小板计数(×109/L),FIB-4=(年龄×AST(U/L))/血小板计数(×109/L)×ALT(U/L)1/2。(5)炎症因子水平:治疗前和治疗后酶联免疫吸附法白细胞介素6(IL-6)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平。(6)不良反应发生情况:胃肠道不适等。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者疗效比较

联合组患者治疗的总有效率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者疗效比较[n(%)]

2.2 两组患者肝功能指标比较

治疗前,两组患者ALT、AST和ALP水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组患者ALT、AST和ALP水平均降低(P<0.05),且联合组低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者肝功能指标比较

2.3 两组患者HBV-DNA和LSM水平比较

治疗前,两组患者HBV-DNA和LSM水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组患者HBV-DNA和LSM水平均降低(P<0.05),且联合组低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者HBV-DNA和LSM水平比较

2.4 两组患者肝纤维化指标比较

治疗前,两组患者APRI、FIB-4及肝纤4项水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组患者APRI、FIB-4及肝纤4项水平均降低(P<0.05),且联合组低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组患者肝纤维化指标比较

2.5 两组患者炎症因子水平比较

治疗前,两组患者血清IL-6、hs-CRP水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组患者IL-6、hs-CRP水平均降低(P<0.05),且联合组低于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 两组患者炎症因子水平比较比较

2.6 两组患者不良反应发生情况比较

治疗期间,对照组患者出现胃肠道不适4例(8.51%),联合组出现胃肠道不适6例(13.04%),两组患者不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

肝纤维化作为CHB病情进展的重要病理改变,可诱发肝硬化甚至肝癌的发生,故积极抗病毒和抗纤维化干预是抑制CHB进展的关键[8]。恩替卡韦作为新型的核苷类似物,能够有效抑制HBV多聚酶的启动,发挥抗病毒作用,促进肝纤维化修复,但由于肝纤维化机制复杂,单一药物治疗对肝纤维化的改善有限[9]。

本研究结果显示,联合组患者治疗总有效率高于对照组(P<0.05),且联合组患者治疗后HBV-DNA、LSM、ALT、AST和ALP水平低于对照组(P<0.05),表明甘草酸二胺肠溶胶囊联合恩替卡韦治疗CHB能够提高疗效,更有效控制HBV复制,降低LSM,保护肝功能。甘草酸二胺肠溶胶囊是一种甘草酸制剂,其中甘草酸为中药甘草的主要成分,具有抗病毒、调节免疫和抗炎保肝等多种药理作用。研究[10]证实,甘草酸苷具有强力的病毒抑制作用,能够在病毒复制早期对病毒的吸附产生抑制作用,控制病毒的复制。甘草酸二胺肠溶胶囊能够通过上调γ干扰素mRNA的表达以及抑制肿瘤坏死因子α mRNA的表达,进而通过调节免疫和减轻炎症诱导等而产生抗病毒作用[11];此外,甘草酸二胺肠溶胶囊还能够减轻HBV对干细胞的破坏,发挥抗纤维化作用[12]。因此,甘草酸二胺肠溶胶囊的使用能够有效抑制病毒复制,发挥CHB治疗作用。研究[13]显示,甘草酸二胺肠溶胶囊治疗CHB有确切疗效,能够抑制机体炎症反应,增强免疫功能,支持了本研究结果。

肝活检目前仍是肝纤维化评估的金标准,但属于有创操作,不宜作为肝纤维化进展的动态评估手段。近年已开发出几种肝纤维化非侵入性无创评估模型,如APRI、FIB-4等。研究[14]表明,APRI、FIB-4联合血清肝纤4项能够提高肝纤维化评估的准确度。本研究结果显示,治疗后,联合组APRI和FIB-4水平和肝纤4项水平低于对照组(P<0.05),表明甘草酸二胺肠溶胶囊联合恩替卡韦可更有效地改善患者肝纤维化,抑制肝纤维化的进展。

CHB肝组织病理改变主要为肝脏慢性炎症和肝纤维化。肝脏慢性炎症是肝纤维化的始动因素,能够诱发、加重肝纤维化,而肝纤维化的形成又可通过肝内微环境而促进肝脏慢性炎症加重[15]。因此缓解肝脏炎症是抑制CHB进展的关键。IL-6是一种促炎因子,能够诱导中性粒细胞活化,在肝脏炎症反应过程中有着重要介导作用[16]。hs-CRP是典型的炎症因子,研究显示[17],血清hs-CRP水平与肝炎症活动度、肝纤维化程度密切相关,可作为CHB病情评估的有效手段。本研究结果显示,治疗后,联合组血清IL-6、hs-CRP水平低于对照组(P<0.05),表明甘草酸二胺肠溶胶囊联合恩替卡韦能够有效降低CHB患者血清炎症因子,缓解炎症反应。甘草酸的药理作用之一即为抗炎,能够通过对花生四烯酸的代谢产生抑制作用,减少细胞色素C的释放,使前列腺素、白三烯的表达减少,从而发挥抗炎作用[18]。因此,甘草酸二胺肠溶胶囊联合恩替卡韦能够增强抗炎作用。本研究还显示,两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05),说明联合用药并不会增加不良反应。

综上,甘草酸二胺肠溶胶囊联合恩替卡韦治疗CHB肝纤维疗效显著,能够有效减轻炎症,改善肝纤维化,保护肝功能。