依洛尤单抗联合替格瑞洛治疗急性冠脉综合征临床观察*

赵培新，方 舒，刘永国

（新疆维吾尔自治区人民医院，新疆 乌鲁木齐 830001）

急性冠脉综合征是主要由冠状动脉内不稳定斑块破裂、继发血栓形成、堵塞冠状动脉血管而引起的急性心肌缺血，是冠状动脉疾病患者死亡的主要原因，近年来的发病率呈上升趋势［1］。WANG 等［2］研究发现，急性冠脉综合征患者1，3，5 年内的死亡率分别为15%，25%，40%，严重影响患者的生命安全和生活质量。抗血小板治疗为急性冠脉综合征常用治疗方案，其中替格瑞洛属二磷酸腺苷（ADP）受体P2Y12受体拮抗剂，具有较强的可逆性，激活过程可不经过代谢反应，可强效且快速地抑制ADP 介导的血小板活化和聚集现象［3］。临床研究表明，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）在急性冠脉综合征中占主导地位，LDL-C ＜5.5 mg/L时可明显降低患者发病率和死亡率［4］。但替格瑞洛调脂效果并不显著，且部分患者对药物耐受力较弱，早期强化调脂的治疗需求并未得到满足。依洛尤单抗属新一代调脂药物前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂，可有效降低临床心血管事件的发生率，可有效弥补替格瑞洛单独治疗效果不佳的缺陷，但目前尚不清楚其可行性、安全性及降低LDL - C 的有效性［5］。为此，本研究中探讨了依洛尤单抗联合替格瑞洛治疗急性冠脉综合征的临床疗效与安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合《急性冠脉综合征基础与临床》中相关诊断标准［6］；存在胸痛症状反复发作，且每次发作持续时间超过30 min；冠状动脉造影显示至少有1 处血管狭窄超过50%；年龄≥18 岁。本研究经我院医学伦理委员会批准（批件号为KY20190528127），患者及家属均签署知情同意书。

排除标准：存在严重心、肝、肾等器质性功能不全或病变；对本研究中所用药物过敏；合并感染性疾病、恶性肿瘤、凝血功能障碍；精神障碍，无法配合研究；妊娠期或哺乳期。

病例选择与分组：选取我院2019 年6 月至2021 年6 月收治的急性冠脉综合征患者120 例，按随机数字表法分为对照组和观察组，各60例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n=60）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n=60）

1.2 方法

两组患者入院后均按指南推荐使用阿司匹林、他汀类、硝酸酯、血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻断剂等药物治疗，密切观察心电图、血压等。进行冠状动脉造影前，两组患者均予替格瑞洛片（山东罗欣药业集团股份有限公司，国药准字H20213073，规格为每片90 mg），维持剂量为90 mg/ d，每天给药2 次。观察组患者在此基础上加用依洛尤单抗注射液（Amgen Manufacturing.Limited ＜AML ＞，国药准字S20180021，规格为每支1 mL∶140 mg ＜预充式自动注射笔＞），每2周皮下注射140 mg，必要时可进行经皮冠状动脉介入或冠状动脉旁路移植术治疗。两组患者均治疗12周，连续随访3个月。

1.3 观察指标与疗效判定标准

心功能指标：均于治疗前后采用FCP - 7101 型心电图机（北京福田电子医疗仪器有限公司，注册证编号为京械注准20172210321）进行超声心电图检查，记录左室射血分数（LVEF）、左室收缩末期内径（LVESd）、左室舒张末期内径（LVEDd）。

血清炎性因子：抽取患者治疗前后晨起空腹静脉血各5 mL，离心（离心半径为8 cm，转速为3 500 r/min），置-80 ℃环境下冻存，采用酶联免疫吸附（ELISA）试剂盒（美国R&D 免疫试剂公司）测定NOD 样受体蛋白3（NLRP3）、白细胞介素1β（IL - 1β）、白细胞介素18（IL-18）水平，严格按说明书操作。

血脂指标：取上述血清标本，采用Beckman Synchron LX20型全自动生化仪（美国贝克曼库尔特有限公司），采用ELISA 法测定LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）的水平。

疗效判定［7］：心绞痛症状有效缓解，心电图检查示ST 段缺血程度大致恢复正常，为显效；心绞痛症状改善，心电图检查示ST 段回落大于1 mm，为有效；心绞痛症状未缓解甚至加重，心电图检查结果无改善，为无效。总有效=显效+有效。

安全性：记录两组患者治疗期间不良事件发生情况，包括急性心肌梗死、冠状动脉血运重建、靶病变血运重建、其他血运重建、计划的分阶段手术、脑血管事件、复发并住院治疗等。

1.4 统计学处理

采用SPSS 24.0 统计学软件分析。符合正态分布的计量资料采取Bartlett 方差齐性检验与Kolmogorov -Smirnov 正态性检验，以X±s表示，行t检验；计数资料以率（%）表示，行χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表6。

表2 两组患者血脂水平比较（±s，mmol/L，n=60）Tab.2 Comparison of blood lipid levels between the two groups（±s，mmol/L，n=60）

表2 两组患者血脂水平比较（±s，mmol/L，n=60）Tab.2 Comparison of blood lipid levels between the two groups（±s，mmol/L，n=60）

注：与本组治疗前比较，*P ＜0.05。表5和表6同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜0.05（for Tab.2 and Tab.5 - 6）.

组别对照组观察组t值P值LDL-C治疗前3.74±1.14 3.66±1.12 0.388 0.699治疗后1.98±0.65*1.23±0.52*6.979 0.000 HDL-C治疗前1.42±0.67 1.36±0.69 0.483 0.630治疗后1.59±0.51*1.82±0.62*2.219 0.028 TC治疗前5.71±1.72 5.56±1.69 0.482 0.631治疗后4.13±1.36*3.02±1.17*4.723 0.000 TG治疗前3.11±1.26 2.98±1.01 0.624 0.534治疗后2.65±1.09*2.02±0.63*3.876 0.000

表3 两组患者不良事件发生情况比较［例（%），n=60］Tab.3 Comparison of the incidence of adverse events between the two groups［case（%），n=60］

表4 两组患者临床疗效比较［例（%），n=60］Tab.4 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=60］

表5 两组患者心功能指标比较（±s，n=60）Tab.5 Comparison of cardiac function indexes between the two group（±s，n=60）

表5 两组患者心功能指标比较（±s，n=60）Tab.5 Comparison of cardiac function indexes between the two group（±s，n=60）

组别对照组观察组t值P值LVEF（%）治疗前33.25±4.12 34.01±4.09 1.014 0.313治疗后46.38±5.23*55.87±6.22*9.046 0.000 LVESd（mm）治疗前30.56±4.11 31.27±4.23 0.932 0.353治疗后33.69±5.28*39.16±6.02*5.291 0.000 LVEDd（mm）治疗前37.45±3.96 36.97±3.85 0.673 0.502治疗后44.52±5.33*49.05±5.69*4.501 0.000

表6 两组患者血清炎性因子水平比较（±s，n=60）Tab.6 Comparison of serum inflammatory factor levels between the two groups（±s，n=60）

表6 两组患者血清炎性因子水平比较（±s，n=60）Tab.6 Comparison of serum inflammatory factor levels between the two groups（±s，n=60）

组别对照组观察组t值P值NLRP3（μg/L）治疗前144.17±20.56 141.56±21.03 0.687 0.493治疗后100.88±12.36*66.56±10.23*16.569 0.000 IL-1β（μg/L）治疗前4.97±1.02 4.85±1.05 0.635 0.527治疗后3.11±0.65*2.24±0.32*9.302 0.000 IL-18（mg/L）治疗前130.25±12.58 131.64±11.96 0.620 0.536治疗后88.65±10.88*65.23±7.41*13.781 0.000

3 讨论

急性冠脉综合征具有高发病率、高死亡率等特点，发病机制主要为粥样硬化斑块破裂，大量血小板聚集于破损的斑块表面，产生大量纤维蛋白，激活凝血系统，进而形成血栓，完全或不完全堵塞冠状动脉，可能造成心肌缺血性损伤［8］。目前，多采用经皮冠脉介入术（PCI）治疗，疗效显著，但患者在恢复过程中仍有较高死亡风险，这可能与动脉斑块机制和病情进展等因素持续性影响有关［9-10］，故预防心血管不良事件的发生十分重要。替格瑞洛可明显提升患者机体对血小板凝集的抑制作用，延缓出血进展，但血小板抑制作用个体化差异较大，且其对血脂控制效果欠佳。

依洛尤单抗主要通过与低密度脂蛋白受体（LDL-R）竞争PCSK9，增加LDL-R的浓度，进而提升LDL-C的降解速率，以降低TC。研究显示，依洛尤单抗注射液可使高胆固醇血症、心血管疾病患者的LDL-C 水平分别降低约60%，59%，使发展为心肌梗死、心血管死亡等不良结局的风险降低20%［11-13］。依洛尤单抗半衰期较长，生物利用率较高，不仅可调节血脂，还可在心血管事件中发挥良好的治疗作用。本研究结果显示，观察组的临床总有效率显著高于对照组，且两组患者的安全性指标比较无显著差异，提示依洛尤单抗联合替格瑞洛治疗急性冠脉综合征临床疗效佳，且安全性良好。

心肌缺血损伤可诱发心肌舒缩功能障碍，急性冠脉综合征患者多伴有心功能不全，缺血引起的血流灌注减少和心率异常等会直接促进心肌细胞肥大和非心肌梗死心肌的间质纤维化，导致心室舒张、收缩末径增大，最终引起心房重构。LVEDd，LVESd，LVEF可直接反映患者的心功能［14-15］。本研究结果显示，治疗后，两组患者的LVEF，LVESd，LVEDd 均显著升高，且观察组显著高于对照组，提示依洛尤单抗联合替格瑞洛可改善急性冠脉综合征患者的心功能，这是由于治疗急性冠脉综合征不仅需要控制血脂水平，还需要增加心肌供血，改善心脏泵血功能，替格瑞洛具有抑制血小板聚集、扩张血管、增加心肌血流量等作用，在此基础上联用依洛尤单抗可明显改善心功能。

炎性因子在急性冠脉综合征疾病进展及预后中发挥重要作用，冠状动脉粥样斑块破裂可伴有血清炎性因子升高。NLRP3是一种细胞内蛋白复合体，由NLRP3、凋亡相关微粒蛋白和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶前体组成，可被微生物或内源性危险信号等激活［16］。激活的NLRP3 可剪切IL-1β 和IL-18 前体，使前体进展为成熟体，释放在细胞外引发机体炎性反应，进而促进炎性疾病发生与发展。冠状动脉硬化早期，NLRP3 即可激发机体炎性反应，并分泌高度致炎作用的细胞因子，形成循环作用［17］。本研究结果显示，治疗后，两组患者的NLRP3，IL - 1β，IL - 18 水平均显著降低，且观察组显著低于对照组，提示依洛尤单抗联合替格瑞洛可减轻急性冠脉综合征患者的炎性反应，这是由于依洛尤单抗在调节血脂水平的同时，可有效减轻炎性反应，PCSK9 抑制剂通过调节免疫抑制炎性反应，有效阻止动脉硬化，有利于改善预后。

脂代谢紊乱是造成急性冠脉综合征的重要因素之一，脂质代谢失调可引起炎性反应及免疫反应，造成动脉粥样硬化［18］。LDL-C 与LDL-R 形成的复合物主要被肝细胞摄取并转移到溶酶体，后被溶酶体酸性环境影响，该复合物构象发生改变，增加了PCKS9 及其与LDL-R 的亲和性，使复合物不能再解离而直接发生降解，导致LDL-R不可循环利用，使受体密度下调，LDL-C浓度不断增加。依洛尤单抗属单克隆抗体类PCSK9 抑制剂，可有效中和血清PCSK9，使LDL-R 密度上调，从而降低LDL-C水平［19］。本研究结果显示，治疗后，两组患者的LDL-C，TC，TG水平均显著降低，HDL-C水平均显著升高，且观察组显著优于对照组，提示依洛尤单抗联合替格瑞洛可调节急性冠脉综合征患者的血脂水平。

综上所述，依洛尤单抗联合替格瑞洛治疗急性冠脉综合征的临床疗效良好，可改善患者的心功能，减轻炎性反应，调节血脂，且安全性良好。但对于远期调脂疗效的稳定性、持续性及心血管事件风险的评估尚需更大样本量及更长随访时间去验证。