异甘草酸镁的药理作用及临床应用研究进展

韩竹俊，许美娟，刘玲，吉丽，崔俊丽

东台市人民医院 药学科,东台224200

甘草酸类化合物是传统中药甘草主要活性成分[1]。异甘草酸镁（magnesium isoglycyrrhizinate，MgIG）是甘草酸的18α-立体异构体的镁盐[2]，化学名为18α，20β-羧基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3β-基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖苷醛酸基-α-D-葡萄吡喃糖苷醛酸镁四水合物（图1）。随着临床防治疾病的迫切需要，甘草酸类制剂历经四代发展，分别为第一代甘草甜素制剂、第二代复方甘草酸苷、复方甘草酸单铵和第三代甘草酸二铵及甘草酸二铵脂质体，以及进一步改造优化的第四代MgIG 注射剂，系国内自主研发的I 类新药。

图1 异甘草酸镁结构式

1 药理作用

1.1 减轻肝损伤程度，促进肝细胞增殖

早前研究证明MgIG 作为肝细胞保护剂，是通过改变胶原蛋白肝细胞沉积和肠通透性等方式达到抗炎、保护肝细胞膜和改善肝功能的作用。近年来的分子机制研究进一步解释了MgIG 在细胞因子层面的机制和代谢过程[3，4]。Zou X等[5]发现MgIG 可能通过抑制氧化应激、诱导促进肝细胞合成谷胱甘肽和增加肝脏中尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（uridine diphosphate glycosyltransferase，UGT）活性从而减轻奥沙利铂诱导的小鼠肝损伤的潜在机制。Jiang W等[6]通过测定血清、细胞上清液中丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）的活性以及测量环磷酰胺的通路表达等方式发现MgIG显著抑制自噬和真核细胞核转录因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）通路，从而降低氧化应激反应和NF-κB 途径磷酸化，达到减轻环磷酰胺诱导的肝损伤，减弱炎症反应的目的。在酒精引起肝损伤的细胞表达中，MgIG 可减少由乙醇引起的中性粒细胞活性氧的产生，抑制氧化应激与促炎性细胞因子分泌，降低血清ALT 和AST 水平，避免酒精过度伤肝[7，8]。而在肝纤维化动物模型中，MgIG 可通过促进铁和脂质过氧化物的积累而诱导肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSC）铁死亡，显著降低HSC活化标志物表达水平，减轻肝损伤并减少纤维化瘢痕形成，一定程度上可促进内质网应激反应以激活肝HSC 凋亡而改善肝纤维化[9]。

除显著减轻药物性肝损伤程度外，MgIG 还在促进肝细胞增殖方面具有良好影响。方云等[10]使用X 射线（6 MV）照射人肝实质HL-7702 细胞株，照射前分别加入异甘草酸镁注射液、注射用还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱注射液，结果显示异甘草酸镁（1.0 mg·mL-1）对细胞增殖的有效率为38.60%，显著高于其余两组，揭示了MgIG 对于放射性肝损伤治疗有一定前景。陈尉华等[11]用含不同浓度MgIG的培养基培养张氏肝细胞，观察发现MgIG 浓度为1.0 g·L-1时，对张氏肝细胞具有明显的促进增殖作用，10.0 g·L-1时其促增殖作用达到最高峰。

1.2 抑制蛋白表达，保护其他器官

现阶段研究表明，MgIG 不仅在肝细胞保护方面作用明显，其经典的抑制炎症通路和蛋白表达作用同样适用于保护其他重要器官。有研究发现[12]MgIG 可通过抗炎、抗氧化和抗凋亡等机制降低模型动物血清肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和IL-6 水平，抑制肾脏一氧化氮合酶、基质金属蛋白酶2、转录激活因子3（signal transduction and activator of transcription3，STAT3）和细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）蛋白表达，达到保护肾脏的良好疗效。Li TS等[13]研究报道MgIG 还可以通过抑制miR-193a 和上调肾母细胞瘤蛋白1（Wilms' tumor protein，WT1）减轻高果糖喂养大鼠的肾功能障碍、蛋白尿和足细胞损伤，并恢复肾小球足细胞凋亡。此外，Ma D等[14]通过对异丙肾上腺素（isoprenaline，ISO）诱发的小鼠心肌纤维化模型研究发现MgIG 显著下调心肌碱性成纤维细胞生长因子、促凋亡基因、Toll 样受体4（tolllike receptor 4，TLR4）和NF-κB p65 表达，并可能通过抑制TLR4/NF-κB 信号通路改善心肌肥大和纤维化。还有学者发现MgIG 可能以剂量依赖的方式抑制L 型Ca2+电流，发挥保护心脏的确切作用[15]。

被称为“类肿瘤疾病”的肺纤维化在一段时间内常常令临床束手无策，Yang Q等[16]研究发现MgIG通过减少胶原蛋白沉积与转化生长因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）表达，调节p38腺苷酸激活蛋白激酶/丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶/还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4（p38AMPK/Akt/Nox4）通路以抑制小鼠肺纤维细胞分化，进而可改善放射性肺纤维化。Xiao ZW等[17]在此基础上还证实MgIG 可抑制百草枯诱导的大鼠肺损伤中血清和肺ICAM-1 和基质金属蛋白酶-9 的表达，从而有效减缓肺纤维化过程。在神经系统领域，MgIG 对于患者认知能力的改善同样颇有建树。Jiang W等[18]报道MgIG 可提高血清和海马组织超氧化物歧化酶活性，降低丙二醛以及TNF-α、IL-6 和IL-1β 水平，并通过调控硫氧还原蛋白相互作用蛋白（thioredoxin-interacting protein，TXNIP）/Nrf2/NF-κB 通路而抑制氧化应激和炎症反应，以改善表柔比星所致肝性脑病的转氨酶活性和认知能力下降。此外，也有研究报道MgIG 可能是通过抑制JAK/STAT/NF-κB 信号通路改善动物抑郁样行为及海马炎症和氧化应激[19]。上述研究表明，MgIG 能有效改善小鼠学习能力和记忆能力，并发挥抗抑郁作用。

1.3 遏制肿瘤发展，多元抗炎作用

随着近年来肿瘤药和化疗手段的快速迭代和癌症进展机制研究的不断深入，相关研究陆续证实了MgIG 在遏制肿瘤发展和抗炎、抗氧化应激方面的多元化作用。董方圆[20]采用不同浓度MgIG 处理胃癌细胞株MFC后，观察其对细胞增殖的抑制作用发现在所设定的浓度范围内，MgIG 可以抑制胃癌细胞株MFC 的增殖并促进其凋亡，其机制可能与抑制cPLA2α 的表达有关。Yuan Z 等[21]报道MgIG 通过上调miR-26b 表达抑制Nox4/NF-κB/HIF-1α 信号通路，从而在体外和体内有效抑制膀胱癌进展。Zhang J等[22]发现MgIG 通过调节NFκB/Twist 信号通路抑制喉癌上皮-间质的转化，并在体外和体内都能减缓喉癌的进展。

过往研究中MgIG 已显示出在肝脏中的抗炎和抗氧化作用，现代研究亦表明其多元化的抗炎作用。Cui J等[23]发现MgIG 能抑制促炎细胞因子和活性氧水平，减少小鼠肠屏障破坏和肠纤维化。徐建国等[24]发现MgIG 可降低小鼠耳部肿胀、耳部厚度和红斑评分，以及小鼠血清中INF-γ 和IgE 水平，并可显著减轻耳组织炎症细胞浸润和血管扩张，对小鼠过敏性接触性皮炎有明显的治疗作用。Chen R等[25]报道，骨髓内注射MgIG 可能抑制骨关节炎进展过程中NF-κB 通路的激活，从而在骨髓腔和关节腔发挥抗炎作用，促进骨髓间充质干细胞的软骨再生。

2 临床研究及应用

2.1 联合用药治疗肝炎

病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的以肝脏病变为主的一种传染病。甘草酸制剂如复方甘草酸铵、甘草酸二铵和MgIG 多用于临床病毒性肝炎的联合用药治疗，且在常规治疗基础上采用甘草酸制剂可更有效地抑制病毒复制，改善肝功能，提高有效率[26，27]。有研究显示[28，29]，在多种甘草酸制剂的临床治疗病毒性肝炎效果研究中，第四代MgIG 注射液治疗效果最佳，并加快患者康复的速度。值得注意的是，MgIG 对病毒性肝炎的研究多为临床试验，而相应的基础实验很少。MgIG 在肝炎背景下的保肝作用机制值得进一步探索。

MgIG 治疗药物性肝炎疗效显著，可降低药物性肝炎患者血清学指标如血清ALT、AST 以及总胆红素（total bilirubin，TBIL）等水平，有效改善患者肝功能及其预后[30]。Wang Y等[31]的一项随机、双盲、多剂量药物控制、多中心Ⅱ期临床试验采用针对药源性急性肝损害的不良反应因果关系评价方法，选取并评价174 例符合入选条件的肝生化异常的药物性肝损伤患者。与对照组相比（硫普罗宁200 mg iv qd），MgIG 注射液低剂量（200 mg iv，qd）与高剂量（400 mg iv，qd）在治疗早期及治疗后（第4 周）均表现出更好的疗效。此类研究证实MgIG 用于药物性肝损伤治疗行之有效。

表1 异甘草酸镁对相关疾病器官组织损伤的保护作用及其潜在机制

长期过度饮酒是全球肝脏疾病高发病率和高死亡率的主要原因。有研究显示[32]，MgIG 单用或联合还原型谷胱甘肽对酒精性肝炎的治疗效果显著，且优于第二代甘草酸制剂复方甘草酸苷和第三代甘草酸二铵[33]。另有研究报道[34]，MgIG 能显著降低酒精性肝炎患者血清AST、ALT、TBIL、IL-6 和TNF-α 水平，其效果优于硫普罗宁（200 mg iv qd）。

2.2 治疗肾综合征出血热

MgIG 对肾综合征出血热和肾缺血再灌注损伤患者有积极作用[35，36]。姚上志等[35]在采用常规利巴韦林抗病毒治疗及利尿、补液、抗休克与保护肾功能等综合治疗时发现，加用MgIG 注射液（100 mg iv qd）治疗后，患者发热时间、血小板复常时间、ALT复常时间、尿蛋白消失时间以及少尿持续时间等均显著缩短；还可抑制肾综合征出血热患者血清游离三碘甲状腺原氨酸和游离四碘甲状腺原氨酸水平的降低，改善甲状腺功能紊乱，有效缩短肾综合征出血热病程，保护肾脏组织[36]。

3 安全性

随着临床使用日渐广泛，异甘草酸镁的临床安全性也受到重视。多项临床研究和荟萃分析结果表明MgIG 注射液治疗组患者的药物不良反应发生率明显低于其他甘草酸制剂[37-39]。也有部分研究发现[40]，过度增量或长期服用MgIG 可诱发假性醛固酮增多症，主要表现为低血钾、血压升高、钠、体液潴留、水肿、体重增加等症状。MgIG 注射液（100、150、200 mg iv qd）治疗急性药物性肝损伤的Ⅲ期临床试验中，354 例患者中有14 例出现不良反应，主要包括心悸、过敏、低钾血症、肝功能指标异常等，但以上症状轻微且可以忍受[41]。

综上所述，MgIG 作为第4 代甘草酸制剂，其安全性和有效性毋庸置疑，但在治疗期间，定期检查血压以及血清钾、钠浓度十分必要。

4 小结与展望

MgIG 以其较强的抗炎、抗氧化应激、保护肝细胞等作用广泛适用于各种肝脏疾病的治疗。近年来多项细胞因子机制研究也向世人展示了其在肿瘤药物应用或是其他方面联合治疗、辅助治疗中的卓越表现，同时MgIG 在临床应用中药物不良反应发生率低，患者安全性和耐受性更佳。众多证据表明MgIG 可有效保护疾病状态下肝脏、肾脏、心脏、肺、脑等组织器官不受免疫炎症、氧化应激等造成的损伤。但由于各种药物、治疗手段的机制不尽相同，有必要进行更深入的细胞因子研究以更有针对性地发挥其保护作用。此外，MgIG 所致药物不良反应及与其他药物之间的相互作用应给予重视，对其安全有效地用于与其他药物联合防治具有重要指导意义。