基于隐结构结合关联规则探讨中医古籍中胸痹辨证分型及用药规律

杨漾，苏畅，程丽媛，吴芳，何双柳，廖馨雅，张湘卓，张秋雁（湖南中医药大学，湖南 长沙 410208）

冠心病起病隐匿、发病迅速，以心绞痛为最主要临床表现，易进展为急性心肌梗死、心力衰竭等，是导致心血管疾病死亡的主要原因[1]。我国心血管疾病造成的负担逐年加重并高于全球平均水平，其患病率和死亡率仍处在上升阶段[2-3]。目前，西医主要采用药物治疗、介入治疗和外科手术等，通过及时恢复缺血区域血供来挽救缺血心肌组织和细胞[4]。然而，现有手段的治疗效果有限，有的甚至会产生明显的副作用[5]。中医学将冠心病归属于“胸痹”“心痛”“真心痛”等范畴。中医关于胸痹最早的记载可溯源至《黄帝内经》，后张仲景正式提出了胸痹的病名，并概括其病机为“阳微阴弦”[6]。随着历代医家对胸痹认识的不断深入，其学术观点、临证经验等诸多内容也在不断完善和补充，形成了一套较为完整的诊疗体系。医案是历代医家临证中遣方用药经验的记载，开展中医古籍医案的研究，不仅能直接用于指导临床，更是传承医家学术思想的基石。

辨证论治的一般思路是通过四诊收集患者的症状和体征，提取证素，得出证型，确定治法，据法选方。但古籍医案中存在症状和体征记载不完善、辨证分型不规范的情况，加大了古籍研究的难度。而“以方测证”与一般的辨证过程相反，是根据方剂中组成药物的功效来反向推导治法及证型的过程，可弥补这一不足。隐结构模型（latent structure model，LSM）通过对临床调查数据的数学信息分析，得出客观的数据共性特征，分析隐变量之间、隐变量与其所含显变量之间的逻辑关系。运用隐结构模型可通过古籍医案中记载的显性知识推测其隐性知识。研究者[7-8]发现基于以方测证原理可以采用隐结构模型分析古籍医案中方剂的药物组成，从而得出其辨证特点及处方用药规律，并成功开展了临床实践。据此，本研究以古籍医案中胸痹治疗组方用药为数据源，构建胸痹用药的隐结构模型，基于以方测证原理，进行胸痹辨证分型规律、处方用药特色的研究，以期为现代胸痹的诊疗提供参考，为新药开发提供思路。

1 资料与方法

1.1 数据来源第5 版《中华医典》（软件）由裘沛然、邓铁涛、王永炎、朱文锋、谭新华、刘祖贻等中医大家担任主审，按专业分类法将新中国成立前的历代主要中医著作收录其中，包括医经、诊法、本草、医论医案等12 个大类60 多个小类，保证了全书在选目、分类、点校方面的学术质量。其中，医案类主要为明清时期医案，包括吴鞠通医案、临证指南医案、丁甘仁医案等101 本医案集，覆盖范围较广。故本研究借助第五版《中华医典》（软件），以“胸痹”“心痛”“胸痛”“膈痛”“心疝”“心胃痛”“心腹痛”“心下痛”“心脾痛”为主题词，以正文检索为检索方式，以医案医话为选中节点，检索古籍中的中医医案。

1.2 纳入标准

（1）医案记录包含较为完整的个人信息、主诉等内容，所载处方药物组成明确（若医案中仅列方名，但查阅现有工具书能明确组成者，也可选用）；（2）对同一患者的多次诊疗记录，若方药组成有变则作为新的方剂入选。

1.3 排除标准

（1）无药物组成且查阅工具书不能明确的医案；（2）无效的病案；（3）无配伍意义的单方；（4）在不同医籍中重复记载的医案，仅保留最原始记录；（5）非口服的其他剂型。

1.4 数据规范

1.4.1方剂组成的规范化 对于仅有方名，缺乏药物组成的处方，以“十三五”国家教材《方剂学》和第9 版《中医方剂大辞典》为参考，并结合病证特征，补充药物组成。

1.4.2药物名称规范化 参考2020 年《中华人民共和国药典》、第九版《中药学》及2017 年版《中华本草》对处方中的中药名称进行统一规范，个别无法规范的数据保留原名称。见表1。

表1 药物名称规范化举例Table 1 Examples of standardized names of traditional Chinese medicine in the ancient medical records of chest impediment

1.5 数据库建立建立Excel 数据库逐条录入胸痹的处方用药情况，以处方用药为数据属性，对属性进行二分类，即按照文献中记载与否赋值为“0”或者“1”。由两名研究人员同时录入，再进行二次核对。分析各药物使用频率后，删除频次＜20 次的药物，然后导出为CSV 格式。

2 结果

2.1 胸痹证治用药频次分析纳入治疗胸痹处方457 首，总计用药频次为4 094 次。其中用药频次≥20 有49 味，见表2。茯苓、半夏、甘草、陈皮、当归、白芍、桂枝、生姜、人参、瓜蒌、白术、薤白、杏仁、香附、黄连的使用频次≥50 次。其中，甘草使用频次虽然较高，但多作为使药，用以调和诸药，故将之删除，其他药物功效多以温阳化饮、健脾利湿为主。

表2 胸痹高频用药分析Table 2 Analysis of high- frequency medication of chest impediment

2.2 胸痹高频中药功效分类见图1。对频数≥20 次的49 味中药进行功效分类，共涉及12 类功效，按频次排序，依次为补虚药（655 次）、化痰止咳平喘药（474 次）、理气药（389 次）、利水渗湿药（231 次）、清热药（210 次）、解表药（194 次）、活血化瘀药（123 次）、温里药（120 次）、收涩药（49 次）、化湿药（35 次）、止血药（28 次）、平肝熄风药（21 次）。

图1 胸痹高频中药功效分类统计Figure 1 Classification and statistics of the efficacy of highfrequency traditional Chinese medicine in chest impediment

2.3 胸痹用药规律的隐结构模型及综合聚类模型评价以频次≥20 次的48 味胸痹治疗用药作为显变量，利用启发式爬山算法（LTM-EAST）进行模型学习以后，得到反映所有侧面的隐结构模型，9 个隐变量分别又包含2 个隐类，共计18 个隐类（变量），见图2。其中，每个节点代表从某一个方面对胸痹证型进行划分，节点括号中的数值表示隐类个数。边的粗细代表显变量与隐变量的贡献度，边越粗表示贡献度越大。箭头方向表示隶属关系。

图2 胸痹用药隐结构模型Figure 2 Latent structure model in medication of chest impediment

LTM-EAST 算法进行模型学习后得到的是反映所有侧面的整体模型。当多个隐变量可能同时与某一证候相关时，需要在得到反映所有侧面的整体模型的基础上，依据医学知识，综合考虑隐变量信息，选取特定的隐变量进行综合聚类。对Y2、Y3、Y5、Y6、Y8、Y9 进行综合聚类，依次记为Z1 ～Z3，模型诠释见表3。

表3 胸痹用药隐结构模型中综合聚类隐类诠释Table 3 Comprehensive clustering and implicit interpretation of latent structure model in medication of chest impediment

以Z3 为例，见表4。Z3 包含2 个隐类，其显变量药物多属于行气活血类药，其中Z3=S0 可以认为有气滞血瘀的证候，而Z3=S1 可以认为没有气滞血瘀的证候，而Z3=S0 的概率是87%，因此在古籍胸痹辨证中，治疗气滞血瘀证的药物出现的概率较高。延胡索、川楝子、桃仁、香附、桔梗出现概率均≥90%，属于Z3 的核心药物。见表5、图3。延胡索的互信息最大，然后是川楝子，依次递减至桔梗时，累积信息覆盖度达100%。因此延胡索、川楝子、桃仁、香附、桔梗属于Z3 的核心药物，其性味偏辛温，主要功效为行气活血、化瘀止痛。隐类Z3=S0 的概率较高，而Z3=S1 较低，可判定核心药物主要为行气活血类。以药测证，可以认为Z3 对应的是气滞血瘀证。以此类推，其他诠释见表3。

图3 胸痹隐结构模型综合聚类Z3 的信息曲线Figure 3 Information curve for comprehensive clustering Z3 of latent structure model of chest impediment

表4 胸痹用药隐结构模型综合聚类Z3 的隐类概率Table 4 Hidden class probability for comprehensive clustering Z3 of latent structure model of chest impediment

表5 胸痹用药隐结构模型综合聚类Z3 的互信息及信息覆盖度Table 5 Mutual information and information coverage for comprehensive clustering Z3 of latent structure model in medication of chest impediment

Z1 中贡献度较大的药物多为理气健脾、燥湿化痰之品，推测Z1 表示痰浊痹阻证。Z2 中的药物多为清热化痰之品，推测Z2 表示痰热扰心证。痰郁化火，火热又可炼液为痰，痰热扰心，心脉痹阻，则为心痛。肺为储痰之器，Z2 主要组成药物杏仁、川贝母、枇杷叶均入肺经，能荡涤顽痰，畅通心脉。

此外，某些单个隐变量本身已具有较为完整的药物组成，可以体现方剂配伍的核心思想，如Y0，Y1，Y4，Y7 等。以方测证，可以推测其证型。以Y7 为例，Y7=S0 的概率为78%，Y11=S0 中显变量的概率均大于95%，见表6。而白术、人参、肉桂、附子的累积信息覆盖度可达到99%，由白术到附子，其互信息不断降低，而累积信息覆盖度不断升高，见表7、图4。因此可以推测白术、人参、肉桂、附子是Y7 的核心药物，这些药物功效主要为补火助阳、散寒止痛，其对应的证型为阳气虚衰证。同理，Y0，Y1，Y4 所代表的证型及核心药物见表8。

图4 胸痹用药隐结构模型隐类Y7 的信息曲线Figure 4 Information curve for latent structure model Y7 in medication of chest impediment

表6 古籍胸痹用药隐结构模型Y7 的隐类概率Table 6 Hidden class probability for latent structure model Y7 in medication of chest impediment of ancient books

表7 古籍胸痹用药隐结构模型Y7 的互信息及信息覆盖度Table 7 Mutual information and information coverage for latent structure model Y7 in medication of chest impediment of ancieut books

表8 古籍胸痹用药隐结构模型单个隐类诠释Table 8 Single hidden interpretation for latent structure model in medication of chest impediment of ancient books

隐类Y0 中当归、旋覆花、郁金、黄芪、竹茹、枳壳、橘红、熟地黄多属于益气养血、行气活血之品，其中当归、黄芪、熟地黄甘温，长于益气补血，郁金、枳壳、橘红多苦、辛，擅于理气宽中、行气活血。诸药合用，补血而不滞，活血而不燥，共奏益气活血之效，故Y0 反映的胸痹证型是气虚血瘀。隐类Y1 中瓜蒌、薤白具有通阳散结之效，其代表方剂如瓜蒌薤白白酒汤、瓜蒌薤白半夏汤、枳实薤白桂枝汤等均出自《金匮要略》，是历代医家治疗胸痹的主要方剂，都具有通阳散结、祛痰行气的功效，因此Y1 所代表的证型为胸阳痹阻证。隐类Y4的核心药物有地黄、阿胶、牡蛎、白芍，性味偏酸甘，都有滋阴敛阳的功效，对于心阴不足型胸痹尤为适宜。肝肾阴虚，阴不敛阳，虚火扰心而发为胸痹心痛。隐类Y7 中白术、人参补气健脾，肉桂、附子性大热，擅长补火助阳、散寒止痛，故Y7 反映的胸痹证型是阳气虚衰。

2.3 胸痹用药的关联分析基于关联规则Apriori 算法，进行频繁项集及关联规则分析[5]，得出二联药物5 组，三联药物9 组，四联药物1 组。支持度≥5%的频繁项集见表9，频繁项集中的药物多以益气健脾、燥湿化痰、通阳散结为主要功效。

表9 胸痹用药的频繁项集Table 9 Frequent itemsets of chest impediment drugs

关联规则置信度≥70%的有23 组，包含2 种药物的规则有6 组，多符合相须或相使的配伍原则，如枳实→半夏，白术→茯苓。包含3 种药物的规则有12 组，其中半夏+瓜蒌→薤白和茯苓+瓜蒌→薤白这2 条规则支持度较高，分别为通阳散结药与祛痰药、通阳散结药与健脾药的组合配伍。包含4 种药物的规则有5 组，其中茯苓+薤白→半夏+瓜蒌和半夏+茯苓+瓜蒌→薤白这2 条规则支持度最高。见表10。

表10 胸痹药物的关联规则及置信度分析Table 10 Association rules and confidence of chest impediment drugs

3 讨论

本研究利用隐结构模型结合关联规则分析古籍中胸痹的用药规律，能够对证-证、药-证、药-药的关联性进行科学的解释及分级。节点与节点之间常表现为证-证、药-药并列关系和药-证的层级关系，分别体现辨证分型特色、用药配伍规律、辨证用药特色。其中，证-证、药-药之间的并列关系往往相互独立，故对节点之间的相互联系阐述较少。同时，证-证、药-药、药-证联系的核心都在于辨证论治，方证对应又是辨证体系的主要内容，故多对药-证之间的层级关系进行阐述。此外，部分古籍医案中仅记载了胸痹这一主症，未有兼症记载，若只统计有兼症记载的医案容易导致研究出现选择性偏倚。但医案大多药物组成明确，因此本研究与一般的辨证过程相反，采用以方测证的方法来分析古籍医案中的辨证分型规律及用药处方特色，推测胸痹的病因病机，以期弥补古籍医案中证候、证型记载不详的遗憾。

3.1 辨证分型特色本研究通过对古籍中胸痹用药的隐结构模型分析和综合聚类分析，得到Y0、Y1、Y4、Y7 四个单隐类及Z1 ～Z3 三个综合隐类，通过综合分析隐类与显变量之间的关系，归纳出每个隐类的核心药物，以药测证推断各隐类所代表的证型分别是痰浊壅塞、痰热互结、气滞血瘀、气虚血瘀、胸阳痹阻、心阴不足、阳气虚衰。

据第五版《中医内科学》，胸痹辨证分型为6 个证型，分别为心血瘀阻、痰浊壅塞、阴寒凝滞、心肾阴虚、气阴两虚、阳气虚衰[9]。比较分析发现，本次研究所得出的7 个证型与《中医内科学》所载大抵相似，又各具特色。首先，两者都有痰浊壅塞、阳气虚衰等证，而气滞血瘀证与心血瘀阻证虽命名不同，但病机和治法相同，可归为相同证型。其次，研究得出胸阳痹阻证的主药是瓜蒌和薤白，两药既是《中医内科学》中所载阴寒凝滞证所用瓜蒌薤白白酒汤的主药，也是痰浊壅塞证所用瓜蒌薤白半夏汤的主药。两方均出自《金匮要略》，均用瓜蒌、薤白通阳散结、祛痰行气，均治疗胸阳不振、痰气内阻的胸痹证。但瓜蒌薤白白酒汤配以白酒以温通经脉，以助药力，其功效以通阳散结、行气止痛为主，是治疗胸阳痹阻的基础方。而瓜蒌薤白半夏汤则配以白酒和半夏，更长于祛痰散结，所以适用于胸阳痹阻而痰浊更甚者。再次，研究得出的心阴不足证所用中药是《中医内科学》所载心肾阴虚、气阴两虚两证所用中药的基础。以治疗心阴不足证中的地黄、阿胶、牡蛎、白芍等药为基础，配伍以山茱萸、枸杞子等补益肝肾之品，其功效则长于养阴补肾，主治心肾阴虚证。《黄帝内经》对其病机进行了阐述：“少阴在泉则君火旺，火郁于下，则腰尻骽足肿痛，酸热不能久立，溲便黄赤。火逆于上，则心痛发热，胸痹气阻”[10]。肾阴亏虚，故腰尻骽足肿痛，酸热不能久立；又肾阴不能濡养五脏之阴，肾水不能上济于心，因而心失所养，心阴受损，故心痛发热、溲便黄赤、胸痹气阻。若配伍以人参、黄芪、白术、茯苓等健脾益气之品，其功效则长于益气养阴，主治气阴两虚证。最后，研究还得出了痰热互结和气虚血瘀两证，这两个证型在《中医内科学》中没有主要记载。其中痰热互结是在痰浊壅塞的基础上，郁久化热而成，其治疗以化痰为主兼以清热，属于痰浊壅塞的变证。而气虚血瘀证虽在《中医内科学》中没有记载，但在2018 年中华中医药学会心血管病分会《冠心病稳定型心绞痛中医诊疗专家共识》[11]（简称共识）中列出，其治法为益气活血、补虚止痛，代表方为八珍汤加减或双和散加减。总之，本研究结果与《中医内科学》《共识》同中有异、异中有同，在学习和临证中应辨证看待。

3.2 辨证用药特色总体来看，辨证用药特色与张仲景归纳的阳微阴弦（即虚实夹杂）的核心病机相契合，痰、瘀为本病之标，气血阴阳的亏虚为本病之本，本虚与标实相互夹杂致病。在谨守病机的基础上，其用药又具有以下特色：

首先，重视痰浊致病，祛痰为先，强调脾、肺两脏在痰浊痹阻中的重要作用。中医认为“脾为生痰之源、肺为储痰之器”，临证时应谨记肺脾同调之法[12]。脾虚则水液运化无力，聚而生痰；肺虚则水液输布失司，聚而成痰。若仅清肺中已成之痰而遗忘培育中焦脾土，则旧痰虽去新痰又生。故医家常以燥湿化痰和益气健脾药物并施，以燥湿化痰治标，益气健脾培本，标本兼治。研究发现，Z1 聚类中，不仅以半夏、厚朴、枳实等燥湿理气祛已生之痰治其标，更以茯苓、陈皮、生姜等健脾渗湿杜生痰之源治其本。此乃肺脾同调的标本兼治之法，治其标则旧痰去，固其本则新痰不生。

其次，重视气在血液及津液运行中的作用。气为血之帅，气行则血行，气是血液运行的动力，血无气推动，则停聚为瘀。气虚则血行无力而瘀，此为气虚血瘀。研究中，针对这一证型，以益气养血之黄芪、熟地黄配伍活血通络之当归、郁金，使气足而血活，血脉通利，瘀滞消散。气机不畅则血行瘀滞而瘀，此为气滞血瘀。研究中，针对这一证型，以行气解郁的延胡索、川楝子、香附、桔梗配伍活血化瘀的桃仁，使气通血活，气机畅达而血流通畅，瘀滞消散。同时，气也是体内津液运行的动力，津液的输布和排泄都离不开气的运动，气虚或气滞引起津液输布失常，则可能聚而为痰饮。故研究中常在燥湿化痰的基础上配伍以益气或者行气之品，使气机畅达而痰饮自化。

3.3 用药配伍规律频繁项集可用于挖掘用药配伍规律，不同的频繁项集反映不同的配伍规律，关联规则的重要性与可信度、支持度的高低呈正相关。二联药物中置信度和支持度最高的是薤白→瓜蒌。早在《神农本草经》中就有对瓜蒌主治胸痹的记载：“实，名黄瓜，主胸痹，悦泽人面”[13]。后世如朱震亨、李时珍都对瓜蒌治疗胸痹的作用作出论述，强调瓜蒌味甘性润，能补肺降气化痰。如“栝蒌实治胸痹者，以其味甘性润。甘能补肺，润能降气。胸中有痰者，乃肺受火逼，失其降下之令。今得甘缓润下之助，则痰自降，宜其为治嗽之要药也。且又能洗涤胸膈中垢腻郁热，为治消渴之神药。”“张仲景治胸痹痛引心背，咳唾喘息，及结胸满痛，皆用栝蒌实。乃取其甘寒不犯胃气，能降上焦之火，使痰气下降也”[14]。其次，历代医家都强调薤白以其辛散之性能宣心阳、散痰饮恶血，用以治疗胸痹。如《神农本草经疏》云“其菜薤。气辛温。叶不沾水。秉火气所生者也。仲景用治胸痹。以其能宣心阳也。”“此亦仲景治胸痹痛用薤白，皆取辛温能散胃脘痰饮恶血之义也”[15]。《食疗本草》曰“胸痹急痛如锥刺，不得俯仰，自汗出，或彻背上，不治或至死。取生韭及根五斤，洗捣汁，服之瘥”[16]。同时，瓜蒌和薤白两药也是张仲景《金匮要略》中瓜蒌薤白白酒汤、瓜蒌薤白半夏汤、枳实薤白桂枝汤的主药，三方用以治疗胸痹之症，体现了通阳散结的配伍特色，也说明瓜蒌和薤白配伍在胸痹证治中的重要性。同样，诸如半夏→瓜蒌、半夏→薤白、茯苓→白术等支持度较高的二联用药组分别体现了燥湿化痰、通阳散结、健脾利湿的配伍特色。值得注意的是，研究得出的三联用药和四联用药规律与二联用药规律基本相同，都以燥湿化痰、通阳散结、健脾利湿为主。

关联规则可以较为完整地展示出方剂的核心配伍。本研究中得出的关联规则共有23 个，其主要核心配伍有两个：半夏+茯苓+瓜蒌→薤白和半夏+陈皮→茯苓。半夏+茯苓+瓜蒌→薤白的配伍符合瓜蒌薤白半夏汤的配伍原则，而半夏+陈皮→茯苓的配伍符合二陈汤的配伍原则。其中，瓜蒌薤白半夏汤在文中多次提及，是张仲景治疗胸痹心痛的主要方剂，其重要性不言而喻。方中瓜蒌宽胸散结，半夏化痰降逆，薤白通阳散结、行气导滞，是治疗胸痹痰浊壅塞证的常用方，本证多因痰浊盘踞，胸阳失展，阻滞脉络而成。此外，二陈汤是治疗脾失健运，湿无以化，湿聚成痰的常用方。方中半夏为君、陈皮为臣，君臣相配，共奏燥湿化痰、理气行滞之效，佐以茯苓渗湿以助化痰之力，健脾以杜生痰之源，这一核心配伍是治痰先治气和治痰先治脾的综合体现。

纵观全文，痰、瘀、虚均为胸痹辨证分型中的重要病理因素，但其用药特色和配伍规律中多以祛痰为主，这是为何？正如《杂病源流犀烛·痰饮源流》所云：“其为物则流动不测，故其为害，上至巅顶，下至涌泉，随气升降，周身内外皆到，五脏六腑俱有”[17]。说明痰邪具有致病广泛、流窜全身的特点。痰为有形实邪，易随气流行，停滞经脉，阻滞气血运行而致心脉痹阻，不通则痛；痰湿又易困脾，使得气血生化无源，心失所养而不荣则痛。总之，“百病多由痰作祟”，因此，心阴不足和阳气虚衰等虚证、气虚血瘀和气滞血瘀等也常配伍祛痰药物，故研究所得到的用药特色和配伍规律多以祛痰为主。综上所述，对古籍中胸痹用药进行隐结构模型分析，发现其辨证以气血津液辨证为主，得出了痰浊闭阻、痰热互结、气滞血瘀、气虚血瘀、胸阳痹阻、心阴不足、阳气虚衰等7 个证型，其分型符合胸痹的基本病机，即寒凝、血瘀、气滞、痰浊为实，气虚、阴虚、阳衰为虚。其用药特色重视痰和气在胸痹发病和转归中的作用，强调脾、肺两脏在治痰中的重要作用和气在精血津液运行中的重要作用。其配伍规律体现了治痰先治气和治痰先治脾的学术思想。