血浆头孢曲松浓度与血清钙浓度变化的相关性分析

高义玲,岳慧杰,齐谢敏,周国华

0 引 言

注射用头孢曲松钠(商品名:罗氏芬,以下简称头孢曲松)是第三代头孢菌素类抗菌药,因抗菌谱广,组织和体液穿透性好,半衰期长(成人t1/2约8 h),疗效稳定,每日给药1次即可维持体液中药物浓度高于感染致病菌的MIC达24 h以上,被广泛用于敏感菌所致的各部位感染。但随着临床应用的不断推广,药物应用的安全性问题也不断呈现。自罗氏公司原研究头孢曲松上市后两年,Schaad等[1]首次报道头孢曲松静脉给药引起可逆性胆囊结石;之后Cochat等[2]首次报道头孢曲松引起相关肾结石;至2021年,陆续有多项前瞻性和回顾性的研究报道头孢曲松应用与相关胆道假性结石和肾结石的相关性[3-8]。期间为保证头孢曲松的安全使用,2007年2月,国家药品监督管理局(原国家食品药品监督管理局SFDA)发布紧急通知,要求相关药品生产企业修改头孢曲松的说明书,增加警示:本品不能加入含钙溶液使用,与含钙产品合并用药有可能导致致死性结局的不良事件[9]。2012年,丛小明等[10]研究发现头孢曲松肾结石成分与头孢曲松钙的红外图谱完全一致,且头孢曲松肾结石样本中头孢曲松和钙离子摩尔比为1∶1。但在头孢曲松临床应用中,有些并未与钙制剂合用,也产生头孢曲松引起胆囊结石和泌尿系结石的情况[11-14]。那么,头孢曲松结石产生过程中,对体内血清游离钙是否会产生影响?本研究目的在于探索应用头孢曲松患者血浆头孢曲松稳态谷浓度与血清游离钙浓度变化的相关性,并分析其敏感性和特异性,以指导临床安全用药。

1 资料与方法

1.1 研究对象本研究为回顾性队列研究,对象为2020年11月至2021年8月期间,因感染需应用头孢曲松(罗氏芬)的住院患者。共收集82例患者血浆样本,排除肝肾功能异常,胆道系统、泌尿系统的结石,甲状旁腺功能异常,高钙血症,低钙血症,最终研究纳入75名参与者,其中男60例、女15例。本研究临床生物样本使用在东南大学医学院附属南京同仁医院生物安全管理委员会批准条件下进行,伦理批件号:TRLLKY2019008.1。

1.2研究方法以参与者入院时的常规检查结果作为基线,包括年龄、性别、肝功能(丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素、肾功能(肌酐)、白蛋白、尿酸、钙浓度等;留取患者第5次用药前的血浆,-18 ℃保存,HPLC法检测血浆头孢曲松浓度。在本研究中,头孢曲松稳态谷浓度为暴露因素,血清钙浓度变化为结局。根据头孢曲松用药前后血清钙浓度的变化将病例分为降低组(n=57)和非降低组(n=18)。降低组共57例,男47例、女10例,年龄56.00(34.50,75.50)岁;非降低组共18例,男13例、女5例,年龄52.00(33.50,64.25)岁。以血清钙浓度降低与否为因变量,以研究对象血浆头孢曲松浓度、白蛋白、肌酐、初始血清钙等因素为自变量进行二元Logistic回归分析。

2 结 果

2.1 组间一般资料比较两组研究对象的性别、年龄、ALT、AST、总胆红素、尿酸差异无统计学意义(P>0.05),降低组的头孢曲松浓度102.99(85.64,160.20)μg/mL明显大于非降低组46.69(35.46,56.35)μg/mL(P<0.01);且降低组的白蛋白、肌酐高于非降低组(P<0.05)。各组临床资料见表1。

2.2Logistic回归分析结果提示,以血清钙浓度降低与否为因变量,校正研究对象血浆头孢曲松浓度、白蛋白、肌酐、初始血清钙等因素后,血浆头孢曲松浓度可影响血清钙的降低(P=0.034);且头孢曲松浓度的水平每增加一个单位,血清钙降低1.6%。见表2。

表 2 影响血清钙变化的二元Logistic回归分析结果Table 2 Results of binary Logistic regression analysis affecting the change of serum calcium

2.3头孢曲松血浆浓度判断血清钙浓度变化的效能采用ROC曲线评估预测模型效果AUC为0.88(95%CI:0.75～1.00)。AUC值>0.75,说明使用头孢曲松浓度评估血清钙降低模型效果很好,见图1。头孢曲松浓度判断血清钙降低的最佳截断值为65.83 μg/mL ,灵敏度为100%,特异度为83.3%。

图 1 Logistic 回归模型的ROC曲线图Figure 1 ROC curve of Logistic regression model

3 讨 论

2007年7月,美国食品药品监督管理局和罗氏公司共同发布信息,提醒医疗卫生人员头孢曲松与钙、含钙溶液或含钙产品同时使用的潜在风险。Chutipongtanate等[15]在去离子水或人工尿中将治疗性尿排泄水平的头孢曲松与生理尿浓度的氯化钙混合诱导结晶的体外研究中发现,头孢曲松与游离钙离子呈剂量和时间依赖性结晶。Otunctemur等[16]进行的病例对照研究发现,试验组(头孢曲松)治疗前和治疗后5 d,参与者24 h尿钙/肌酐显著增加;而对照组(氨苄西林)治疗前和治疗后5 d,参与者24 h尿钙/肌酐没有显著增加,证明头孢曲松有可能显著增加尿钙排泄,且尿钙排泄增加可能与头孢曲松相关的尿石症或尿泥有关。那么在使用头孢曲松过程中,尿钙排泄增加时,血清游离钙会发生什么变化?本研究结果证实血浆头孢曲松浓度与血清游离钙浓度降低存在相关性。二元Logistic回归分析结果表明,校正后的血浆头孢曲松浓度仍然是血清游离钙浓度降低的独立危险因素。通过ROC曲线评估得出血浆头孢曲松浓度为65.83 μg/mL为判定血清游离钙浓度降低的最佳截断值。

头孢曲松能够将胆红素从血清白蛋白上置换下来,进而可能发展为胆红素脑病,因此患有高胆红素血症的新生儿或可能发展为脑黄胆的新生儿和早产儿禁用头孢曲松[17]。本研究中血清钙降低组血浆头孢曲松浓度高于非降低组(P<0.01),而血清钙减低组总胆红素基线于非降低组没有明显差别(P>0.05),但因研究中未收集应用头孢曲松后总胆红素数据,因此尚无法明确血浆头孢曲松浓度对血清胆红素的影响。

本研究中血清钙降低组白蛋白基线值高于非降低组,具有统计学意义(P=0.02)。 这与头孢曲松体内药代动力学特性相符,头孢曲松能可逆性地与白蛋白结合,在血药浓度低于100 μg/mL时,血浆蛋白结合率为95%,结合具有饱和性,结合比例随浓度升高而降低,血浆浓度为300 μg/mL时可达85%[18]。本研究中血清钙降低组头孢曲松血浆浓度为102.00(85.64,160.20)μg/mL>100 μg/mL,非降低组头孢曲松血浆浓度为46.69(35.46,56.35)μg/mL<100 μg/mL,因此降低组的血浆蛋白结合率低于非减低组,使游离于血浆中的头孢曲松升高,增加头孢曲松与血清游离钙结合的概率,从而降低血清钙。

综上所述,随着头孢曲松血浆浓度的升高,血清钙浓度降低随之增大,发生低钙血症风险增大。以头孢曲松血浆浓度等于65.83 μg/mL为截 断值来评估血清钙是否降低具有很好的灵敏度和特异度。因此,在应用头孢曲松抗感染过程中,可通过检测患者头孢曲松血浆水平来预测血清钙浓度变化趋势,为低钙血症早期发现及早期预防提供了参考价值。