六味地黄滴丸联合常规西药治疗原发性高血压阴虚阳亢证的临床研究

张 庆,郭麦平,姚姗姗,刘 孟,卢 磊,刘 敏,樊 丽,梁 田

高血压分为原因不明的原发性高血压与病因明确的继发性高血压,原发性高血压在高血压病人中占比达9成以上,血压长期过高可引起脑卒中、心力衰竭、冠心病等并发症,是其他心脑血管疾病及肾脏疾病的高危因素[1]。调查研究显示,我国2012年—2015年高血压患病率在18岁及以上人群中占比为27.9%,患病率呈逐年升高趋势[2]。目前西医治疗以生活方式干预及口服降压药物为主,多数高血压病人需使用2种或以上药物联合治疗,相关指南推荐首选血管紧张素系统阻断剂[血管紧张素受体阻滞剂(ARB)/血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)]联合钙通道阻滞剂(CCB)或利尿剂治疗原发性高血压[3]。近年来,中医药不断发展与进步,中医辨证在原发性高血压的防治过程中愈发重要。中医将原发性高血压分为肝火上炎证、阴虚阳亢证、气血两虚证等证型,其中阴虚阳亢证是常见的证型之一。六味地黄滴丸为纯中药制剂,具有滋阴补肾的功效,主治肝肾阴虚型疾病。有研究表明,原发性高血压病人异常血压波动与心脑血管事件、靶器官损害密切相关[4]。原发性高血压的发生发展与血清可溶性细胞间黏附分子1(sICAM1)、一氧化氮(NO)、转化生长因子(TGF)-β1等生物活性因子有关[5-6]。本研究以2017年7月—2019年7月徐州市中医院收治的原发性高血压阴虚阳亢证病人为研究对象,观察六味地黄滴丸联合常规西药治疗原发性高血压阴虚阳亢证的临床疗效及其对病人脉压、清晨血压和血清sICAM1、NO、TGF-β1水平的影响,旨在探寻原发性高血压阴虚阳亢证安全有效的治疗方案。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年7月—2019年7月徐州市中医院收治的原发性高血压阴虚阳亢证病人120例,采用随机数字表法分为观察组与对照组。本研究经医院医学伦理委员会同意。观察组60例,男32例,女28例;年龄32～74(59.1±10.6)岁;病程3～13(7.1±1.9)年;体质指数(BMI)19.4～30.7(23.8±2.2)kg/m2。对照组60例,男34例,女26例;年龄35～75(60.4±11.2)岁;病程2～12(6.5±2.0)年;BMI 19.7～30.3(24.2±1.9)kg/m2。两组临床资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.1.1 西医诊断标准 原发性高血压参照《中国高血压基层管理指南(2014年修订版)》[7]相关诊断标准。

1.1.2 中医辨证标准 参照相关文献[8]中原发性高血压阴虚阳亢证的中医辨证标准:主症为眩晕、头痛、五心烦热、腰酸、膝软;次症为心悸、失眠、健忘、耳鸣;舌脉象为舌红少苔、脉弦细数。

1.1.3 纳入标准 符合原发性高血压阴虚阳亢证的诊断标准;入组前经原降压药洗脱期;年龄18～75岁;肝、肾功能正常,且对ARB、CCB无使用禁忌证;自愿签署知情同意书;高血压分级2级及以上[诊室血压:收缩压≥160 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和/或舒张压≥100 mmHg]。

1.1.4 排除标准 合并心、脑及内分泌、造血系统等严重原发疾病;继发性高血压;既往有心脏手术史;伴有恶性肿瘤;合并精神疾病或认知障碍;过敏体质或对本研究使用药物过敏;妊娠或哺乳期女性;难治性高血压;经缬沙坦或氨氯地平治疗效果不佳而需换药治疗。

1.2 治疗方法 所有病人入院确诊后均按照指南给予基础治疗,包括合理膳食、减少钠盐摄入、规律运动、控制体重、戒烟限酒和缓解心理压力。在此基础上,对照组:口服缬沙坦(北京诺华制药有限公司生产,规格:每粒80 mg,产品批号20170614、20180512、20190308)每次1粒,每日1次;苯磺酸氨氯地平片[华润赛科药业有限责任公司生产,规格:每片5 mg(按氨氯地平计),产品批号201705038、201804227、2019041102]每次1片,每日1次。观察组在对照组基础上口服六味地黄滴丸[江苏颐海药业有限公司生产,规格:0.6 g(10丸),产品批号201705024、201807119、201906047]治疗,每次30丸,每日2次。两组均连续治疗4周。

1.3 观察指标 ①中医证候量化标准[8]:按阴虚阳亢证每项主症、次症的严重程度(无、轻、中、重),主症分别计0分、2分、4分、6分,次症分别计0分、1分、2分、3分,积分越高提示对应的症状越严重。②治疗前后采用日本泰尔茂公司产的ES-P2000WD型隧道式电子血压计测量病人诊室血压,测量前30 min内禁止吸烟、饮酒、喝咖啡,休息10 min,避免剧烈运动,排空膀胱,保持情绪稳定;测量病人右侧肱动脉坐位血压,保持右侧心房与气囊在同一水平线,每2 min测量1次,取3次测量结果的平均值,记录诊室血压参数收缩压、舒张压,并计算两者差值(即脉压)。③治疗前后使用美国顺泰公司产的SunTech Oscar2型动态血压监测仪记录病人起床后2 h内的血压(收缩压、舒张压)平均值,即清晨收缩压和清晨舒张压。④治疗前后收集病人空腹肘静脉血5 mL,离心分离血清,-20 ℃冻存待检;采用美国赛默飞世尔公司产的Labserv K3型酶标仪及酶联免疫法(试剂盒均购自北京莱科百奥生物)测定血清sICAM1、TGF-β1表达;采用上海菁华产的721型可见分光光度计及硝酸还原酶法(试剂盒均由上海瑞番生物提供)检测血清NO水平,操作按说明书。⑤治疗前后对所有病人行血尿常规、心电图等常规检查,并记录发生的不良反应(如胃肠道不适、疲劳等)。

1.4 疗效评定标准 参照相关文献[8],采用诊室血压评定临床疗效。舒张压下降≥20 mmHg或舒张压下降≥10 mmHg但已达正常范围,中医证候积分减少≥70%,临床症状、体征明显改善为显效;舒张压下降10～19 mmHg但未达到正常水平或舒张压下降<10 mmHg但已达正常范围或收缩压下降≥30 mmHg,中医证候积分减少≥30%,临床症状、体征好转为有效;舒张压、收缩压未达到上述标准,中医证候积分减少<30%,临床症状、体征均无明显好转甚或加重为无效。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 治疗后,观察组总有效率[91.7%(55/60)]高于对照组[76.7%(46/60)],差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

2.2 两组中医证候积分比较 与治疗前比较,两组治疗后眩晕、头痛、五心烦热、腰酸、膝软、心悸、失眠、健忘及耳鸣积分均减少(P<0.05),且观察组眩晕、头痛、五心烦热及心悸积分均低于对照组(P<0.01)。详见表2。

表2 两组中医证候积分比较(±s) 单位:分

2.3 两组诊室血压参数比较 治疗后,两组诊室收缩压、舒张压、脉压均低于治疗前(P<0.05),且观察组收缩压和脉压低于对照组(P<0.001)。详见表3。

表3 两组诊室血压参数比较(±s) 单位:mmHg

2.4 两组清晨血压比较 治疗后,两组清晨收缩压和清晨舒张压均低于治疗前(P<0.05),且观察组低于对照组(P<0.001)。详见表4。

表4 两组清晨血压比较(±s) 单位:mmHg

2.5 两组血清sICAM1、TGF-β1和NO水平比较 与治疗前比较,两组治疗后血清sICAM1、TGF-β1表达均下降,血清NO水平升高(P<0.05),且观察组优于对照组(P<0.001)。详见表5。

表5 两组血清sICAM1、TGF-β1和NO水平比较(±s)

2.6 两组不良反应比较 对照组出现疲劳、恶心各1例;观察组发生稀便2例、恶心1例。观察组[5.0%(3/60)]与对照组[3.3%(2/60)]不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。所有病人均无严重不良反应发生。

3 讨 论

相关研究显示,我国高血压患病人数达2.45亿例,导致严重并发症,具有高致残率和致死率,已成为我国家庭和社会的沉重负担[9]。原发性高血压病因不明,发病机制复杂,受遗传、钠摄入量、心排血量、动脉血管重构、交感神经系统及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)等多因素的影响,随着病情的持续进展,对病人心、脑、肾等靶器官可造成一定损伤,严重威胁病人身体健康与生命质量。然而,原发性高血压可防可控,有效防控是遏制我国心脑血管疾病流行的关键策略之一。

目前原发性高血压治疗的根本目标为控制高血压并降低相关并发症发生风险,降低死亡率。对确诊的高血压病人,建议在改善生活方式基础上给予药物治疗,并首选长效制剂。缬沙坦与氨氯地平均为临床治疗原发性高血压常用的长效降压药,两者合用的降压效果较各自单用更显著。其中缬沙坦属于ARB,通过选择性作用于血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的1型受体(AT1R)拮抗RAAS的过度激活,从而抑制血管平滑肌收缩及水、钠潴留,减少醛固酮分泌,发挥下调血压及器官保护的作用[10]。氨氯地平是临床常用的二氢吡啶类CCB,可作用于血管平滑肌减少外周血管阻力,发挥降压效果,其机制主要通过与钙通道受体结合,选择性抑制钙离子跨膜转运,从而舒张外周血管与心肌,该过程进行速度缓慢,故降压作用长效持久[11]。一项Meta分析显示,缬沙坦与氨氯地平片联用可发挥互补优势,达到增强原发性高血压病人降压疗效的目的[12]。

原发性高血压归属于中医学“眩晕”等范畴。中医学认为,原发性高血压为本虚标实之证,肝肾阴虚为病之本,肝阳上亢为病之标。《素问·阴阳应象大论》记载:“年四十,而阴气自半也”。《灵枢·口问》云:“上气不足则眩”。《素问·至真要大论》中有“诸风掉眩,皆属于肝”的记载。故宜行平肝潜阳合滋养肝肾之治法。六味地黄滴丸属于扶正类中成药,其组方源自“补阴方药之祖”的六味地黄丸(出自北宋·钱乙《小儿药证直诀》),主要是由熟地黄、山药、酒萸肉、茯苓、牡丹皮、泽泻6味药材经现代制药工艺精制而成的纯中药滴丸剂,具有滋补肾阴、平肝潜阳、健脾益气等功效,与原发性高血压阴虚阳亢证的中医病机相符。现代药理研究表明,六味地黄丸的主要成分包括茯苓酸、芍药苷、泽泻醇等,通过抑制RAAS过度激活、调节细胞内钠-钙平衡、改善血管内皮功能途径,发挥平稳降压作用;六味地黄丸具有抗血小板聚集、增强机体抗氧化能力、保护靶器官(如心、脑、肾等)、抑制炎症反应等多重药理作用[13]。与传统剂型(丸、片、胶囊等)相比,六味地黄滴丸具有服用体积小、药物溶出速率快、口服生物利用度高等优势。既往研究显示,在常规降压药治疗基础上加服六味地黄丸可进一步控制阴虚阳亢型原发性高血压伴早期肾损害病人的血压,减轻肾脏损伤,降低体内炎性因子水平[14]。

目前关于六味地黄滴丸治疗原发性高血压的相关报道较少。原发性高血压病人脉压及清晨血压增高是造成靶器官损害和引发心脑血管事件(如心肌梗死、卒中等)的重要原因。本研究结果显示,观察组总有效率为91.7%,高于对照组的76.7%;观察组眩晕、头痛、五心烦热、心悸积分及诊室血压参数和清晨血压均优于同期对照组;两组不良反应少且轻微。提示将六味地黄滴丸与常规西药联合治疗阴虚阳亢型原发性高血压是安全有效的。

有研究显示,异常的血压波动引发或加重原发性高血压病人靶器官损害[15]。目前关于血压异常波动形成的机制尚未明确,可能与致炎介质过度表达有关。在异常血压波动的病理状态下,体内炎症反应激活,炎症细胞引发血管壁及血管内皮功能损伤,促进动脉粥样硬化,进而增加心血管事件发生风险。sICAM1是一种高表达于血管内皮细胞表面的免疫球蛋白,通过介导白细胞黏附于血管内皮细胞,参与内皮功能损伤和血管壁慢性炎症反应。有研究表明,血清sICAM1与原发性高血压病人血压异常波动密切相关,血清sICAM1水平异常升高可能与原发性高血压病人体内氧化应激增强有关[16]。NO是一种重要的舒血管物质,通过介导细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)表达,产生降低交感神经张力,拮抗缩血管活性因子,松弛血管平滑肌,减少弹力纤维和胶原纤维形成等一系列生物效应。有研究显示,原发性高血压病人异常血压波动与NO生成减少和生物活性降低有关[17]。本研究结果显示,治疗后,观察组对血清sICAM1、NO水平的改善作用优于对照组;提示在常规西药治疗基础上加用六味地黄滴丸治疗阴虚阳亢型原发性高血压可改善病人血中致血压异常波动相关因子的表达,从而使原发性高血压病人受益。相关研究显示,六味地黄丸可能通过调控黏附分子表达控制血压,通过作用于一氧化氮合酶3(NOS3)靶点,刺激NO产生,舒张血管,从而达到降压的目的[18]。

随着病程进展,多数原发性高血压病人出现心室肥厚、血管重构和肾损害等并发症,可能与循环中TGF-β1过度表达有关。TGF-β1对原发性高血压病人造成的靶器官损害可能独立于血压,即TGF-β1可能通过增加细胞外基质(ECM)合成、减少ECM降解、促进ECM沉积、刺激成纤维细胞增生、诱导血管平滑肌细胞肥大等途径,参与原发性高血压靶器官损害[19]。本研究结果显示,治疗后,观察组血清TGF-β1水平低于对照组;表明六味地黄滴丸与常规西药联合可进一步下调阴虚阳亢型原发性高血压病人血清TGF-β1表达水平,延缓动脉粥样硬化,抑制血管重塑及减轻靶器官损害。动物实验表明,六味地黄丸可能通过调控TGF-β/转录因子(Smad)信号通路,减轻肾脏炎症损伤和纤维化,从而发挥肾脏保护作用[20]。

综上所述,六味地黄滴丸联合常规西药治疗原发性高血压阴虚阳亢证有确切的临床疗效,可改善病人症状,稳定血压,其作用可能与下调血清sICAM1、TGF-β1表达水平,升高血清NO水平有关。本研究结论仍需大样本、多中心的前瞻性随机对照试验进一步验证。