老年性抑郁与脑白质疏松以及BDNF、NG相关性研究*

杨泽华,刘 波,李 帅

(1.包头医学院,内蒙古包头 014040;2.包头医学院第一附属医院)

随着我国人口老年化加剧,老年性疾病凸显。脑白质疏松症(Leukoaraiosis,LA)认为是老年人群脑老化的一种最常见表现,临床症状和体征不典型,表现为各种类型的痴呆、脑卒中、认知障碍、情感障碍以及老年性抑郁、焦虑等老年神经系统结构与功能异常[1],其中老年性抑郁成为影响当下老年人群生活质量和寿命的主要原因之一。老年大脑常会发生一系列结构和功能的变化,在结构上出现LA,即影像学成像时大脑皮质下白质出现异常,在头颅CT中表现为低信号,在头颅MRI T2WI、FLAIR序列上表现为高信号,T1WI序列上表现为等信号或稍低信号。随着年龄的增长,LA与正常衰老表现相似,起病隐匿,极易被忽视,却可导致多种神经系统疾病如阿尔兹海默症、帕金森、缺血性脑卒中等[2],成为多种老年性神经系统疾病的高危因素,且发病率极高。研究发现超过60岁的老年人LA发病率为78.6 %,每增加10岁,发病率增高1倍[3],是大脑血管病变,并逐渐进展。一些不明确的病因导致LA的发生,是目前最常见的脑小血管病之一。临床上可出现认知功能下降、焦虑抑郁、步态失调、睡眠障碍、排尿障碍、假性球麻痹等症状,无特异性。其中焦虑抑郁越来越受到人们的关注,认为LA可能是老年性抑郁的一种潜在病因[4]。老年性抑郁是一种复杂的、异质性疾病,与其相关的神经生物学也越来越与大脑多个区域的一系列变化联系在一起,在功能和结构以及神经成像上涉及诸如前额叶皮质(prefrontal cortex,PFC)、前扣带回皮质(anterior cingulate cortex,ACC)、丘脑、海马、杏仁核和基底节等多个区域[5],并且可与LA发生的部位重叠。

脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是神经营养因子家族的一种,为神经细胞在神经系统发育过程以及成人神经系统的记忆和学习中发挥了重要作用,并在抑郁研究领域成为具有代表性的因子。抑郁患者神经可塑性被调控,其中BDNF与BDNF前体比值在突触可塑性中发挥着关键作用[6]。突触的传递和可塑性的功能失调与BDNF/TrkB/CREB通路的损伤有关,从而影响抑郁患者的行为、学习、记忆[6]。此外,BDNF可促进相应神经纤维以及骨架蛋白的表达,促使神经细胞生长、成熟,并与酪氨酸激酶受体B识别激活下游蛋白和MAPK/ErK1/2通路,产生放大联级反应后使细胞存活,增加突触蛋白表达,最终发挥学习和记忆功能[7]。另有研究发现神经颗粒素(eurogranin,NG)在与应激、情绪和行为密切相关的脑结构如皮质、海马和杏仁核中高表达,是突触后PKC的重要底物蛋白,可改变突触参与的中枢NR依赖性LTP/PKC/PKA和CaMKⅡ等多种重要的蛋白信号传导途径,介导突触强度的改变即突触可塑性的改变[8]。

综上,NG、BDNF以及LA可能基于神经突触可塑性在老年性抑郁中发挥着重要作用。目前关于老年性抑郁与NG相关的研究甚少,在关于BDNF的研究较为广泛,但涉及与抑郁相关的突触可塑性方面的研究较少。基于此,本研究收集了2020年10月至2021年6月老年性抑郁人群的血清,测定NG、BDNF含量并进行汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)评估,为老年性抑郁相关机制做一些探索,为进一步改善老年性抑郁提供可能的治疗靶点。

1 对象与方法

1.1研究对象 选取2020年10月-2021年6月在内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院神经内科就诊的符合抑郁诊断的病例样本为抑郁组(53例),另选取同期正常体检者做为非抑郁组(145例),所有研究对象均进行头颅核磁扫描,证实是否有LA,并进行Fazekas评分对LA严重程度进行评估。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准 年龄40～85岁;抑郁组与非抑郁组基线资料基本相匹配;体内无固定金属植入物、无幽闭恐惧症、无听力视力障碍以及理解障碍,可以较好配合头颅MRI检查;意识清醒,指具备一定认知功能并能够正确表达;经一般体检结果显示半年内无重大疾病;均签署知情同意书;采用17项HAMD评估有无抑郁,评分≤7分为无抑郁者;轻度抑郁为评分>7分且≤17分;中度抑郁为评分>17分且≤24分;重度抑郁为>24分;入院后行头部CT和头部MRI检查,无明显其他神经系统病变。

1.2.2排除标准 抑郁病史及有服用抗抑郁药物史;患有严重肝肾疾病;意识不清,不能正确填写HAMD量表;既往有精神病史;半年内曾患有重大神经系统疾病,如缺血性脑卒中、脊髓炎等。

1.3方法

1.3.1血清中NG、BDNF表达情况 采集所有受试者入院第2 d的空腹静脉血,静置2 h,血液分层后3 000 r/min离心15 min,分离血清后置于-20 ℃冰箱中保存,待测。血清中NG、BDNF表达情况使用江苏酶免实业有限公司提供的酶联免疫吸附试剂盒进行测定。

1.3.2汉密尔顿抑郁量表评分状况 所有研究对象均进行HAMD评估抑郁情况,HAMD评分分数越高代表抑郁的程度越严重。

1.3.3脑白质疏松的严重程度评估 由两位神经内科专业医师同时阅片并评分,见表1。

表1 Fezakas评分量表

2 结果

2.1研究对象的一般情况 研究对象常规收集性别、高血压、糖尿病、年龄以及尿素、尿酸、胱抑素-C(CysC)、乳酸脱氢酶、中心粒细胞绝对值、单核细胞绝对值、淋巴细胞绝对值等基线资料,结果显示年龄、肌酐、CysC抑郁组和非抑郁组差异具有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 研究对象一般情况

2.2研究对象的血清NG、BDNF水平及Fazekas评分 抑郁组血清NG水平高于非抑郁组(P<0.001),血清BDNF水平低于非抑郁组(P<0.001),Fazekas评分抑郁组高于非抑郁组(P<0.001),见表3。

表3 抑郁组与非抑郁组血清NG、BDNF水平及Fazekas评分

2.3研究对象的血清NG、BDNF水平、Fazekas评分与HAMD评分的相关性 Pearson线性相关分析提示,血清NG水平与HAMD评分呈正相关(r=0.751,P<0.001),血清BDNF水平与HAMD评分呈负相关性(r=-0.721,P<0.001),Fazekas评分与HAMD评分呈正相关(r=0.601,P<0.001),血清NG与HAMD评分呈正相关(r=0.640,P<0.001)。

2.4影响研究对象HAMD的独立危险因素分析 一般资料比较后得到的与抑郁有关的因素为年龄、肌酐、CysC,观察指标为NG、BDNF、Fazekas评分,以上述因素为自变量,是否患有抑郁为因变量进行Logistic回归分析。结果显示,血清BDNF水平是老年性抑郁保护因素,抑郁患者BDNF水平较非抑郁患者表达水平降低;血清NG水平是老年性抑郁的危险因素,在抑郁患者NG水平较非抑郁患者表达水平升高;年龄、Fazekas评分、血清NG表达水平为抑郁患者的独立危险因素,随着患者年龄增大,Fazekas评分越高,血清NG表达水平越高,越易发生抑郁,见表4。

表4 老年性抑郁的影响因素

3 讨论

本次研究结果发现抑郁组血清NG水平较非抑郁组升高且有较强相关性,并且在多因素分析也显示血清NG水平是老年性抑郁的独立危险因素,表明了老年性抑郁在血清NG表达异常。Xiang等[9]也将NG作为认知功能下降以及精神类疾病如抑郁症的潜在生物标志物。突触可塑性变化的机制涉及突触前和突触后机制,并依赖于受体和其他突触蛋白的运动和合成。NG作为一种突触后钙调节蛋白,在端脑神经元的胞体和树突中大量表达,参与突触可塑性。研究发现增加海马神经元中的NG可降低长时程增强(long-term potentiation,LTP)的阈值,增加长时程抑制(long-term depression,LTD)的阈值[10]。本次研究血清NG表达上调,提示老年性抑郁可能更易发生LTP,而不易发生LTD,从而改变了某些突触强度。与此相反的是,代表抗抑郁药典型靶点的代谢性单胺系统(如血清素、多巴胺和去甲肾上腺素)可降低突触可塑性LTP阈值[10];这可能是由于此次研究的老年性抑郁程度较轻的样本较多,可能还未进展到突触下调。此外,研究显示NG靶点CaM更靠近质膜,表明改变CaM在树突棘内的定位并更靠近质膜,可提供更多的CaMKⅡ,可能有利于CaMKⅡ的激活,进一步调控突触可塑性[10]。因此,无论突触可塑性的上调或下调,NG都可能为老年性抑郁患者突触可塑性调控提供了机制基础。这提示在情绪表达的大脑功能区如海马、杏仁核可能以不同的机制使情绪表达失调,表现为持久的心境低落即抑郁。

本次研究结果发现抑郁组血清BDNF水平较非抑郁组降低,血清BDNF水平与老年性抑郁有较强的相关性,回归分析提示为老年性抑郁的保护因素,表明了老年性抑郁存在BDNF血清水平异常。这与He等[11]的结果一致,提示提高BDNF水平可能会改善抑郁症状。这与Phillips[12]的结果一致,提高BDNF水平可恢复神经元损伤,BDNF可促进突触重塑,诱导LTP调节基因表达。大脑中的神经元被认为是BDNF重要的细胞来源,BDNF的合成主要发生在参与情绪和认知功能的区域,例如海马体、额叶、顶叶和内嗅区。而Harder[13]在围绝经期抑郁症中发现BDNF表达水平增高,这可能是由于在围绝经期女性激素波动较大。因此,无论在哪种阶段和生理状态,BDNF都在抑郁领域中发挥关键作用。在人类大脑中基因表达研究表明BDNF在皮质、海马体、杏仁核、基底前脑、背脑等区域高度表达。BDNF可与Trk受体结合,增加细胞存活和分化,使树突棘复杂化,调节突触可塑性,重建神经网络[12]。BDNF的分泌可增强突触活动后的细胞内Ca2+信号蛋白与NMDAR密切结合,诱导突触可塑性的变化。这些都表明BDNF可通过调节突触可塑性干预人类情绪。

本次研究结果显示抑郁组Fazekas评分明显高于非抑郁组,Fazekas评分与老年性抑郁有较好的相关性,回归分析提示Fazekas评分为老年性抑郁的独立危险因素。这与一项Meta分析显示研究结果一致,深部白质高信号更易与抑郁症相关[14];Firbank[15]也在一项进行了三年的研究中证实,LA的进展与抑郁症事件显著相关;此外,Farag等[16]研究发现急性缺血性脑卒中头颅MRI中LA伴随着更多危险因素和不利的结果,如急性缺血性脑卒中后抑郁。这都提示LA是晚年抑郁症发病的重要机制。LA一方面在宏观上发生白质纤维断裂,轴突髓鞘脱失,轴索变性坏死,郎飞结结构异常,海绵状细胞增生以及内皮功能障碍等影响突触功能,这表明LA患者神经系统完整性和代谢方面发生了重要改变影响突触传递和功能建立,是最显著的突触变化[17]。

越来越多的证据表明,慢性应激和抑郁会导致突触形态和功能的特异性变化,而老年人可能长期接受多重慢性应激,更易发生突触变化。在PFC和海马的亚区域内,突触的LTP和LTD调控异常,特别是兴奋性锥体突触,使情绪与认知功能发生变化;在杏仁核中可能具有某种相反的突触特征,抑郁时突触可塑性的变化与多种信号转导途径(如NOS-NO、cAMP-PKA、Ras-ERK、PI3K-Akt、GSK-3、mTOR和CREB)和上游受体(如NMDAR、TrkB和p75NTR)相关[18]。此外,突触可塑性变化可能进一步与受损的大脑氧化还原和生物能量学相关[18],如BDNF,NG的表达水平变化。因此,老年性抑郁是多种因素改变突触可塑性的一种结果。

老年性抑郁这种老年情绪障碍在现实中往往被忽视或被其他疾病症状所掩盖。但老年性抑郁对于生活的影响巨大,老年性抑郁不仅产生睡眠-觉醒异常以及躯体症状,如体重减轻或增加、易疲劳、头晕、头痛等[19],并对老年人群认知状况产生深远影响,张静等[20]发现抑郁不仅加速认知功能的下降,导致更严重的认知障碍,在轻度认知障碍与痴呆的发病以及病程进展上也发挥着重要作用。因此老年性抑郁对老年人群大脑机能的影响是多重的。重视老年性抑郁,通过干预细胞因子如NG、BDNF表达等,可能成为未来减少抑郁事件以及减轻抑郁症状的目标。