儿童肥胖症糖代谢状态的再探讨

彭 武,刘德云,杨琍琦,余 月

随着经济社会发展,中国居民肥胖患病率呈快速增长趋势。儿童的肥胖率持续上升,6～17岁儿童肥胖的患病率分别由1991—1995年的1.7%上升至2011—2015年的6.8%[1]。与肥胖密切相关的胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)和2型糖尿病风险越来越受到重视。肥胖儿童糖代谢异常的风险较高,其糖代谢状态的量化指标和临床特点尚需进一步阐明。该研究将量化描述肥胖儿童的糖代谢状态,为肥胖儿童预防2型糖尿病提供参考。

1 材料与方法

1.1 病例资料选取2016年1月—2022年8月在该院儿科初诊的肥胖儿童266例作为研究对象,符合单纯性肥胖症诊断,未特殊干预,为肥胖组,分为轻中度肥胖组、重度肥胖组。年龄6.0～14.0岁,中位年龄9.9岁,男性155例,女性111例。同期在该院健康体检的非肥胖儿童200例列为对照组,年龄6.8～14.0岁,中位年龄9.6岁。

1.2 试剂与仪器全自动糖化血红蛋白分析仪HA-8180仪器和配套原装试剂均购自日本京都Arkray公司;601全自动电化学发光免疫分析仪和原装试剂均购自瑞士巴塞尔Roche公司;Coulter AU5800自动生化分析仪和配套原装试剂均购自美国Beckman公司。

1.3 方法

1.3.1专科体检 按标准方法、使用标准仪器测量身高、体质量,检查有无黑棘皮病。

1.3.2实验室检查 肥胖组患者空腹8～10 h后,清晨测定糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、空腹胰岛素(fasting insulin,FINS),口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test,OGTT)和胰岛素释放试验(insulin release test,IRT)检查,50%葡萄糖1.75 g/kg(最大量75 g)用适量水稀释后口服,糖负荷后30、60、120、180 min分别采静脉血及时送检血糖、胰岛素。HOMA-IR=[FPG(mmol/L)×FINS(μU/ml)]/22.5;QUICKI=1/[log(I0)+log(G0)][2],数值越高,胰岛素敏感性越高,胰岛素抵抗越轻[3]。胰岛素峰值/空腹胰岛素的比值=Ip/I0[4]。200例对照组除OGTT、IRT,其他检查同肥胖患者。

1.3.3判断标准 BMI超过BMI标准曲线95%定义为肥胖。实测体质量超过标准身高的体质量的20%～30%、30%～50%、>50%分别为轻度肥胖、中度肥胖、重度肥胖。糖代谢状态:糖耐量正常(normal glucose tolerance,NGT)、空腹血糖受损(impaired fasting glucose,IFG)、糖耐量减低(impaired glucose tolerance,IGT)、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)。糖尿病前期:IFG、IGT、单纯HbA1c介于6.0%～6.4%之间。HOMA-IR值≥3.16定义为IR[5]。

2 结果

2.1 肥胖组糖代谢基本情况肥胖组266例,轻度肥胖39例,中度肥胖136例,重度肥胖91例。2型糖尿病4例(占1.50%),糖尿病前期44例(占16.54%),糖耐量正常218例(占81.95%)。黑棘皮病115例(占43.23%),黑棘皮征阴性151例(占56.77%)。IR 148例(占55.64%),非IR 118例(占44.36%)。糖尿病前期的构成情况见图1。

图1 糖尿病前期的构成情况[n(%)]

2.2 肥胖组与对照组糖代谢指标比较肥胖组体质量、BMI、FINS、HOMA-IR、HbA1c大于对照组,QUICKI小于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),FPG差异无统计学意义(P=0.423)。两组HbA1c差值95%CI:0.27%(0.089%,0.200%)。见表1。

表1 肥胖组与对照组的糖代谢指标的比较

2.3 不同程度肥胖的糖代谢指标比较重度肥胖组BMI、FINS、HOMA-IR大于轻中度肥胖组,差异有统计学意义(P<0.05),Ip/I0小于轻中度肥胖组,差异有统计学意义(P=0.018),FPG、QUICKI、HbA1c、2hPG差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 不同程度肥胖儿童糖代谢指标的比较

2.4 不同程度肥胖的IRT胰岛素分泌高峰时间约70%肥胖儿童的胰岛素峰值出现在糖负荷30～60 min,约30%胰岛素峰值延迟至120～180 min,3例糖负荷后未出现胰岛素高峰。见表3。

表3 不同程度肥胖儿童的IRT胰岛素分泌高峰时间的分布[n(%)]

2.5 轻中度肥胖组与重度肥胖组IR发生率的比较轻中度肥胖组IR发生率为52.6%,重度肥胖组为61.5%,两组差异无统计学意义(χ2=1.950,P=0.163)。见表4。

表4 轻中度肥胖组与重度肥胖组IR发生率的比较[n(%)]

2.6 糖尿病前期的Logistic回归排除4例糖尿病,非糖尿病的262例肥胖儿童,以糖尿病前期为因变量,纳入年龄、性别、BMI、体质量、黑棘皮病进行二元Logistic回归分析,结果显示:年龄(OR=1.13,95%CI:0.90～1.43,P=0.298)、性别(OR=0.49,95%CI:0.23～1.03,P=0.060)、BMI(OR=1.05,95%CI:0.89～1.24,P=0.579)、体质量(OR=1.01,95%CI: 0.96～1.06,P=0.644)、黑棘皮病(OR=1.24,95%CI:0.52～2.96,P=0.624)对糖尿病前期的影响差异无统计学意义。见表5。

表5 肥胖儿童糖尿病前期Logistic 回归分析(n=262)

2.7 BMI与糖代谢指标的相关性分析BMI与FPG无相关性,BMI与FINS、HOMA-IR、2hPG、HbA1c呈正相关,与QUICKI、Ip/I0呈负相关。见表6。

表6 BMI与糖代谢指标相关性分析

3 讨论

糖尿病前期与糖尿病是肥胖儿童主要的糖代谢异常状态。使用HbA1c定义的糖尿病前期,国际上有两种标准分别采用HbA1c 6.0%～6.4%和5.7%～6.4%作为判断标准[6]。据此该研究4例单纯HbA1c介于6.0%～6.4%但FPG及OGTT正常的患者纳入糖尿病前期的病例。

约20%肥胖儿童患者为糖尿病前期及T2DM。1995—2010年中国14个医疗中心的儿童糖尿病统计数据显示,肥胖儿童糖代谢异常的检出率达28.26%[7]。一项对国内7个城市儿童青少年心血管代谢危险因素调查[8],以空腹血糖≥5.6 mmol/L为高血糖标准,高血糖检出率为24.4%。土耳其一项860例超重肥胖儿童的研究[9],IGT、IFG和T2DM患病率分别为14.4%、2.2%和3.7%,70.5%存在IR。糖代谢正常发展为T2DM,β细胞功能经过以下阶段:正常期、代偿期、失代偿期和衰竭期。胰岛β细胞代偿期,因IR而胰岛素分泌代偿性增加,FPG尚维持正常,但IGT可能已存在,至失代偿期胰岛素分泌逐渐减少,FPG升高,最终T2DM发病。未经特殊干预的肥胖儿童的糖代谢异常患病率大致遵循:IGT>IFG>T2DM,该研究结果与此相符。

IR指机体靶细胞的胰岛素受体对胰岛素失去正常敏感性的状态。瘦弱儿童也可能存在IR和糖调节受损[10]。肥胖组FINS、HOMA-IR大于对照组,QUICKI小于对照组,初诊时肥胖儿童已有IR和胰岛素敏感性下降。肥胖组HbA1c轻微高于对照组,可能与IFG、T2DM病例的贡献有关。两组FPG水平相当与肥胖儿童胰岛β细胞的代偿分泌有关,如肥胖者胰岛β细胞功能继续下降,FPG将逐渐上升。HbA1c、FPG在两组的差异性不同步,与样本量偏小有关,也可能存在其他未被认识的原因。Staimez et al[11]报道HbA1c与FPG不相符现象,可能涉及到红细胞寿命差异等原因。

不同肥胖程度比较显示IR程度与肥胖程度同步,重度肥胖者呈现更高的胰岛素代偿性分泌水平。Ip/I0随肥胖程度加重而减小,反映随肥胖程度加重胰岛储备功能受损的趋势,是胰岛β分泌功能受损的敏感指标。高胰岛素正葡萄糖钳夹技术是国际上认可的评价IR的金标准,但难以大规模用于临床。HOMA-IR和QUICKI对评价IR则较易实现,二者均以(FPG×FINS)乘积为核心,与高胰岛素正葡萄糖钳夹技术有良好的相关性。两组QUICKI和HOMA-IR的差异性不一致,其可能原因:QUICKI是对(FPG×FINS)进行对数和倒数转化,转化后组间数据差异明显缩小;样本量偏小等。轻中度肥胖组、重度肥胖组IR发生率均接近60%,可见肥胖儿童普遍存在IR,与肥胖程度无明显关系。黑棘皮病患者存在IR,但黑棘皮病与IR的相关性不足以使其成为IR的筛查工具[12]。肥胖组黑棘皮病115例,IR者148例,提示不是IR都有黑棘皮病表现。IRT可以评估糖负荷状态的胰岛素分泌功能。正常人糖负荷后胰岛素分泌增多,一般30～60 min出现分泌高峰,180 min后恢复到基础水平。该研究表明约30%患者IRT存在胰岛素分泌曲线高峰延迟,符合肥胖者IR及胰岛素代偿性分泌增多的特点,也有糖负荷后缺少胰岛素分泌高峰的个例,此类患者胰岛分泌功能可能已受损。

Shelley et al[13]研究指出,青少年未确诊的糖尿病前期患病率约在3.3%～14.3%。糖尿病前期或T2DM往往是无症状的,生化检测有助于更准确地发现。Logistic回归提示BMI、黑棘皮病OR值大于1,为糖尿病前期促进因素,但差异无统计学意义。无论肥胖程度如何、有无黑棘皮病,肥胖儿童需常规评估糖代谢状态,建议联合FPG、HbA1c、OGTT检查。肥胖儿童BMI与部分糖代谢指标呈弱相关,BMI越大,趋势上IR越严重,胰岛素敏感性越差。BMI与FPG无相关性,单独检测血糖很容易漏诊血糖正常的糖代谢异常者。

综上所述,肥胖儿童约60%发生IR,约20%初诊已是糖尿病前期及T2DM。轻度肥胖儿童专科就诊率低,对该研究的结论会有一定影响。提高人们对肥胖儿童的糖代谢异常认识,有助于T2DM的预防。