EphB4、HIF-1α在非小细胞肺癌组织中的表达及意义

郭晓宁 刘丽

(1.杨凌示范区医院病理科,陕西 杨凌 712100;2.陕西省第二人民医院病理科,陕西 西安 710005)

肺癌是临床上最常见的肿瘤之一,每年肺癌新发病例一直处于高位,其中85.0%以上为非小细胞肺癌。特别是由于缺乏有效的早期检测诊断方法,很多患者在出现症状或体检时已被诊断为肺癌晚期,为此致残率与死亡率一直比较高[1-2]。低氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)是一种在氧平衡调节中具重要地位的转录因子,与多种肿瘤与缺氧性疾病有关[3]。HIF-1α也可通过旁分泌的方式参与血管重塑与介导新生血管的形成,HIF-1α可作用于肺小动脉内膜,发挥抑癌作用,引起内膜增厚,调节肺癌的发生与发展[4]。促红细胞生成素肝细胞(erthropoietin-producing hepatocyte,Eph)受体为一种络氨酸蛋白激酶受体,主要由胞内区、跨膜区、胞外区等组成,能够提高癌细胞对于淋巴结内皮组织或者临近正常组织的侵袭能力,增强癌细胞的粘附能力,促进恶性肿瘤的演进[5]。本文具体探讨了EphB4、HIF-1α在非小细胞肺癌组织中的表达及意义,现报道如下。

2014版 《肿瘤治疗相关呕吐防治指南》推荐，H2RA/PPI选择性用于有胃部疾病的患者。有104例（93.69%）应用了H2RA/PPI，但在病程医案、护理记录上并未查阅到这些患者患有胃肠道疾病，因此都被评价为无指征应用H2RA/PPI。建议进一步完善病历中化疗患者基础疾病的记录，避免无指征用药，确保对患者用药准确合理。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2018年8月至2022年2月在我院诊治的非小细胞肺癌78例,纳入标准:符合非小细胞肺癌的诊断标准(病理诊断);年龄30～80岁;检测期间无发生死亡情况;所有入选者在获取标本前未接受治疗;本研究获得医院伦理委员会的批准;肺癌组织组与癌旁组织组在生命体征稳定与意识清楚的前提下签署了知情同意书。排除标准:伴有其他部位肿瘤者;合并新冠患者或有新冠接触史的患者;合并传染性疾病者;全身感染性疾病者。在78例患者中,病灶最大径≥4 cm 32例,病灶最大径<4 cm 46例;病理组织分化:高分化33例,中分化25例,低分化20例;男40例,女38例;T分期:Ⅰ期28例,Ⅱ期32例,Ⅲ期18例;年龄30～79岁,平均年龄(58.35±4.33)岁,其中≧60岁42例;远处转移26例。

1.2免疫组化检测EphB4、HIF-1α表达 取所有肺癌患者的肺癌组织组织标本(肺癌组织组)及其对应的癌旁正常组织(与癌灶距离≧5cm,癌旁组织组),即刻置于液氮中保存。将上述所有标本严格按照标准制成原位杂交标本,采用0.1% Tritoon-100/0.1M 磷酸盐缓冲液溶液孵育30 min,然后室温固定10min,每张切片分别加入20 μl杂交液EphB4杂交液与HIF-1α杂交液(抗体稀释度1:200),42℃孵育过夜,DAPI染色后在镜下观察。经Image Pro Plus6.0软件分析,计数各视野总细胞数和阳性细胞数,计算各标准中EphB4、HIF-1α表达阳性率。

1.3调查内容 调查肺癌组织组与癌旁组织组的一般资料与病理特征,包括性别、年龄、病灶最大径、病理组织分化、远处转移、T分期等。

2 结 果

2.3相关性分析 在78例患者中,Spearsman分析显示EphB4、HIF-1α表达阳性率与病理组织分化、T分期、远处转移、病灶最大径都存在相关性(P<0.05)。见表3。

表1 两组EphB4、HIF-1α表达阳性率对比n(%)

2.2不同病理特征患者的EphB4、HIF-1α表达阳性率对比 在78例患者中,不同病理组织分化、T分期、远处转移、病灶最大径患者的EphB4、HIF-1α表达阳性率对比有明显差异(P<0.05)。见表2。

表2 不同病理特征患者的EphB4、HIF-1α表达阳性率对比

2.1两组EphB4、HIF-1α表达阳性率对比 肺癌组与癌旁组的EphB4、HIF-1α表达阳性率对比有明显差异(P<0.05)。见表1。

非小细胞肺癌是最常见的癌症之一,在我国的发病人数逐年升高。特别是很多患者的初诊期都是晚期肺癌,多失去手术指征,对放化疗也不敏感,导致死亡率一直居高不下[6-7]。本文结果显示,肺癌组与癌旁组的EphB4、HIF-1α表达阳性率对比有明显差异(P<0.05),表明非小细胞肺癌组织多伴随有HIF-1α的低表达与EphB4的高表达。从机制上分析,HIF-1α有利于机体保持耐受缺氧状态,有利于机体保持氧稳态,从而有利于维持生命体征稳定。低氧可诱导HIF-1 DNA和HIF-1α蛋白水平结合活性增加,在肾、肝、肺、脑等组织细胞中广泛表达。常氧下,HIF-1α没有DNA结合活性,HIF-1α在缺氧刺激时表达水平增加,可使得下游的血管内皮生长因子、一氧化氮合成酶、内皮素-1等增加,可参与缺氧缺血性损伤的修复作用,从而发挥遗爱作用[8]。在EphB4中,胞外区的氨基末端可与相应的配体进行结合与识别,能够提高癌细胞的变形能力,能够通过抑制癌细胞上游转录启动子的沉默,提高癌细胞的DNA 扩增能力,促进癌细胞的复制与转移,也会增加癌细胞对于临近正常脏器组织的浸润和粘附能力,提高癌细胞的DNA 扩增能力,从而导致病情恶化[9]。

表3 非小细胞肺癌组织EphB4、HIF-1α表达阳性率与病理特征的相关性(n=78)

3 讨 论

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现代研究表明肿瘤的发生与发展、转移具有一系列连续和相互关联的过程,涉及到多种因子的调节与调控作用[10]。肺癌的增殖、分化与转移是一个多步骤的生物级联的过程,肺癌早期主要转移主要包括淋巴结转移、肝脏转移、腹膜转移、血液转移[11]。早期准确诊断并及时进行有效治疗对改善肺癌患者的预后具有重要意义。本文结果显示,不同病理组织分化、T分期、远处转移、病灶最大径的非小细胞肺癌患者的EphB4、HIF-1α表达阳性率对比有明显差异(P<0.05);Spearsman分析显示,EphB4、HIF-1α表达阳性率与病理组织分化、T分期、远处转移、病灶最大径都存在相关性(P<0.05)。从机制上分析,HIF-1α在人体组织新生血管形成过程中发挥重要作用,可参与细胞应对低氧多种生理生化过程。HIF-1α表达水平下降可调控特异性基因的表达过程,刺激肿瘤细胞分裂增殖,加速恶性肿瘤组织血管生成与炎症发生过程[12]。EphB4表达水平上升可促进细胞的增殖,调节肿瘤血管的形成,能提高肺癌上皮细胞对于淋巴结组织的粘附能力,促进肺癌患者病变进展。并且EphB4可激活相关细胞信号通路,从而影响肺癌细胞的生物学行为,促进细胞增殖与侵袭[13]。

所以由广藿香和猪胆粉配伍而成的中成药藿胆片剂，具有毒副作用小，疗效显著等优点。因此，本课题以藿胆片辅助治疗，评价其对慢性鼻窦炎的围手术期的治疗的效果，可以认为该制剂能在较短的时间内结合西药及手术能达到较高的总有效率。

综上,非小细胞肺癌组织多伴随有EphB4的高表达与HIF-1α的低表达,与患者的病理组织分化、T分期、远处转移、病灶最大径等病理特征存在相关性。