HBsAg（+） 弥漫大B 细胞淋巴瘤患者的临床特点和预后分析*

曾燕，李仁琴，冯薇臻，张智慧

646000 四川 泸州，西南医科大学 临床医学院（曾燕、张智慧）；610041 成都，四川省肿瘤临床医学研究中心，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学附属肿瘤医院 肿瘤内科（李仁琴、冯薇臻、张智慧）

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）的感染仍然是一个全球性问题，其中中国作为一个乙肝的流行大国，约有9 300 万例慢性感染患者，HBsAg 阳性率为7.18%［1］。HBV 具有嗜肝和嗜淋巴细胞的双性，HBV 感染是导致肝细胞癌的严重危险因素，近年来的研究也证实HBV 感染与非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkin lymphoma，NHL）之间有密切关系，而弥漫大B 细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）作为最常见的NHL（占比30% ～ 40%），HBsAg 阳性率最高［2-3］。HBsAg（+）DLBCL 具有独特的临床特点和预后，目前相关的大样本报道较少，本研究回顾性分析四川省肿瘤医院77 例HBsAg（+）DLBCL 患者的临床特点和预后影响因素，以提高对HBsAg（+） DLBCL 患者人群的认识。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析四川省肿瘤医院2018 年1 月至2021 年4 月77 例HBsAg（+） DLBCL 患者的完整临床资料。 包括：Hans 分型、年龄、性别、分期、体力状况（ECOG 评分）、B 症状、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、β2-微球蛋白、血红蛋白、Ki67、肿瘤累及部位、结外侵犯数目、淋巴结侵犯区域、IPI评分，以及有无脾脏侵犯、脾大、大包块、胸腹腔积液、治疗前及治疗期间的肝功能指标（白蛋白、球蛋白、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶）、乙肝两对半、HBV-DNA。

1.2 诊断和分期

全部病例经病理学确诊DLBCL，其中73 例为DLBCL，非特指，3 例为原发中枢DLBCL，1 例为原发纵隔DLBCL。治疗前所有患者均接受CT、MRI或者 PET/CT 以及骨穿检查，评估疾病侵犯部位及范围，采用Ann Arbor 分期系统进行分期。

1.3 疗效评估

疗效评估标准参照2013 年版我国DLBCL 诊断与治疗指南［4］。分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD）。

1.4 随访

采用查阅患者住院病历、门诊就诊记录和电话的方式进行随访，随访截止日期为2022 年9 月1日。无进展生存时间（progression-free survival，PFS）定义为自DLBCL 确诊至PD、死亡或末次随访的时间间隔，总生存时间（overall survival，OS）定义为自DLBCL 确诊至患者任何原因死亡或末次随访的时间间隔。76 例得到随访，其中1 例死亡但不知具体死亡时间，1 例完全失访。

1.5 统计学方法

采用SPSS 25.0 软件进行统计学分析，Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，Log-rank 检验进行单因素生存分析，Cox 回归模型进行多因素分析，P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床特征

77 例HBsAg（+） DLBCL 患者中位发病年龄55（29 ～ 75）岁，其中26 例 （33.8%）＞ 60 岁。男性45例（58.4%），女性32 例（41.6%），男女比例1.4 : 1。77 例患者中，29 例（37.7%）结外侵犯≥2 处，32 例（41.6%）出现B 症状，35 例（45.5%）Ki-67 ≥80%，32 例（41.6%）淋巴结侵犯区域≥5 处，23 例（29.9%）表现为大包块（≥7.5 cm），17 例脾脏受侵（22.1%），16 例（20.8%）合并胸腔或腹腔积液，13 例（16.9%）伴脾大，16 例（20.8%）为原发结外淋巴瘤。非生发中心来源（non-germinal center B-cell type，non-GCB）44 例（57.1%），GCB 来源33 例（42.9%）。51 例（66.2%）ECOG 评分0～1 分，26 例（33.8%）ECOG 评分2～4 分。Ann Arbor 分期I ～ II 期30 例（39%），III ～ IV 期47 例（61%）。42 例（54.5%）IPI评分0 ～ 2 分，35 例（45.5%）评分3 ～ 5 分。77 例患者中血红蛋白 ＜ 120 g/L 21 例（27.3%），LDH 升高（ ＞ 250 U/L）37 例（48.1%），白蛋白 ＜ 40 g/L 39例（50.6%）。63 例患者检测β2-微球蛋白，34 例（54%）升高。1 例患者未化疗即死亡，其余患者化疗期间49 例（64.5%）出现转氨酶升高，27 例（35.5%）正常。77 例HBsAg （+） DLBCL 患者中大三阳3 例（3.9%），小三阳69 例（89.6%），其他5 例（6.5%）。75 例患者（97.4%）化疗前行乙肝病毒DNA 实时荧光检测，38 例（50.7%）正常，37 例（49.3%）HBVDNA ≥5.0E+002 IU/mL（表1）。

表1 HBsAg（+） DLBCL 患者的临床特征Table 1．Clinical Features of Patients with HBsAg （+） DLBCL

2.2 治疗前肝功能指标检测结果

77 例患者治疗前中位白蛋白39.5（23.1 ～ 50.2）g/L，50.6%（39/77）白蛋白 ＜ 40 g/L。中位球蛋白28.1（18.7 ～ 50.2）g/L，5.2%（4/77）球蛋白偏高（＞ 40 g/L）。中位总胆红素11（5.1 ～ 45）μmol/L，5.2%（4/77）总胆红素增高（＞ 23 μmol/L）。中位直接胆红素3.1（1.3 ～ 16.5） μmol/L，7.8%（6/77）直接胆红素增高（＞ 6.84 μmol/L）。中位间接胆红素7.7（3.2 ～ 35.5）μmol/L，5.2%（4/77）间接胆红素增高（＞ 17μmol/L）。中位碱性磷酸酶80（30 ～ 971）U/L，28.6%（22/77）增高（＞ 100 U/L）。中位丙氨酸氨基转移酶27（4 ～ 142）U/L，29.9%（23/77）增高（＞ 40 U/L）。中位门冬氨酸氨基转移酶30（13 ～ 166）U/L，37.7%（29/77）增高（＞ 35 U/L）。

2.3 治疗方案

全部患者治疗期间均使用恩替卡韦抗乙肝病毒治疗。77 例患者中1 例未化疗即死亡，76 例行全身化疗，10 例（13.2%）化疗周期 ＜ 4，66 例（86.8%）化疗周期≥4。化疗方案1 ～ 8 周期，采用以R-CHOP 为主的方案，59 例（77.6%）初治采用R-CHOP 的化疗方案，2 例（2.6%）行CHOP 化疗方案，其他方案15 例（19.7%），涉及R-DA-EPOCH、R-大剂量MTX 化疗方案，以及R-CHOP 基础上加入依托泊苷、泽布替尼、替莫唑胺、来那度胺。76 例患者中2 例行甲氨蝶呤和阿糖胞苷鞘内注射预防中枢转移，5 例根据化疗后包块残留情况行放疗。

2.4 治疗疗效和总体生存

77例患者中36例CR（46.75%），34例PR（44.16%），4 例PD（5.19%），3 例SD（3.90%）。（CR+PR）视为有效，（SD+PD）视为无效，总有效率为90.9%。77例患者中2 例失访，中位随访时间33（0 ～ 55）个月，18 例死亡，15 例因淋巴瘤死亡，2 例死于急性肝功能衰竭，1 例于随访期间合并肝癌死亡。75 例患者的1、2、3 年PFS 分别为 84.0%、77.8%、74.5%，1、2、3 年OS 分别为88.0%、79.3%、76.0%（图1、2）。

图1 75 例HBsAg（+）DLBCL 的PFS 曲线Figure 1．PFS of 75 HBsAg（+） DLBCL Patients

图2 75 例HBsAg（+）DLBCL 的OS 曲线Figure 2．OS of 75 HBsAg（+） DLBCL Patients

2.5 预后影响因素

对75 例HBsAg（+）DLBCL 患者进行单因素分析（表2），结果显示年龄 ＞ 60 岁（P= 0.009/P= 0.002）、分期III ～ IV（P= 0.002/P= 0.001）、IPI 评分3 ～ 5 分（P= 0.002/P＜ 0.001）、结外侵犯≥2 处（P= 0.001/P= 0.001）、血红蛋白 ＜ 120 g/L（P= 0.044/P= 0.024）、白蛋白 ＜ 40 g/L（P＜ 0.001/P＜ 0.001）、LDH ＞ 250 U/L（P= 0.002/P＜ 0.001）、化疗周期0 ～ 3（P= 0.002/P= 0.001）是患者2 年PFS 和OS 的不良预后因素。多因素分析显示年龄 ＞ 60 岁（P= 0.005/P= 0.001）、白蛋白 ＜ 40 g/L（P= 0.006/P= 0.010）和化疗周期0 ～ 3（P= 0.004/P= 0.003）是PFS 和OS 的独立危险因素（表3）。

表2 影响患者2 年PFS 和2 年OS 的单因素分析Table 2．Univariate Analysis of Factors Affecting 2-Year PFS and 2-Year OS

表3 影响患者PFS 和OS 的有统计学意义的多因素分析Table 3．Multivariate Analysis of Factors* Affecting PFS and OS

3 讨 论

HBV 感染与B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-cell non-Hodgkin's lymphoma，B-NHL）之间呈正相关，感染者发生NHL 的风险会比非感染者高出2～3 倍，以DLBCL为著［3，5］。与非感染患者相比，既往报道了HBsAg阳性患者一般发病较年轻，疾病分期较晚，脾脏受侵率高，IPI 评分更高，化疗前肝功能异常率较高，常伴结外受累≥2 个，LDH 及β2-微球蛋白常升高等［6-11］。本研究患者中位发病年龄55 岁，66.2%的患者年龄小于60 岁，发病较年轻。III ～ IV 期占61%，脾脏受侵占22.1%，IPI 3 ～ 5 分占45.5%，结外侵犯≥2 处占37.7%，LDH 升高占48.1%，β2-微球蛋白升高占54%。化疗前肝功能指标主要表现为碱性磷酸酶（28.6%）、丙氨酸氨基转移酶（29.9%）和门冬氨酸氨基转移酶（37.7%）升高，多与HBV 现症感染相关，化疗期间也常出现转氨酶升高（64.5%）。以上各项占比较高，与既往研究结果类似。本研究中77 例患者主要为乙肝小三阳（89.6%），提示这类乙肝感染状态与HBV 相关性DLBCL 的发生可能存在一定相关性，与罗瞾等［11］的研究结果相符。由于表面抗原阳性，出现HBV-DNA ≥5.0E+002 IU/ml（49.3%）的比例也较高，抗病毒治疗是必要的。

目前关于HBV 导致DLBCL 的发病机制有不同说法。慢性抗原刺激模型中，有研究提出HBV 可感染B 淋巴细胞，HBV 相关的DLBCL 可能由HBV抗原选择的B 细胞引起［12-13］。而Ren 等［14］通过全面的基因组和转录组学研究，发现抗原无关机制与HBV 相关淋巴瘤的发生相关。此外NHL 组织中检测到病毒抗原和HBV-DNA，以及发现HBV 整合是NHL 的常见现象［15］，是另一种可以解释的机制。

DLBCL 目前标准的一线治疗为R-CHOP 方案，其中抗CD20 单克隆抗体、蒽环类药物及激素类都具有高HBV 再激活风险，特别是利妥昔单抗为代表的CD20 单抗报道最多［16-17］。高效低耐药的核苷类抗病毒药物，以恩替卡韦为代表，因可降低HBV 再激活和HBV 相关肝炎的发生率，已经广泛用于伴HBV 感染的淋巴瘤患者［18］。抗病毒治疗建议整个化疗期间及结束治疗后持续至少1 年。本研究中所有患者治疗期间均行恩替卡韦抗病毒治疗，随访结束时2 例死于急性肝功能衰竭，1 例后期合并肝癌死亡，可能与患者依从性较差，出院后未继续抗病毒治疗，发生肝炎病毒再激活相关。HBV 现症感染是HBV 再激活的高危因素，未行预防性抗病毒治疗的患者与预防性治疗患者对比，HBV 再激活率增高，而HBV 再激活可能会导致化疗周期延长，增加肿瘤进展风险，从而缩短患者总体生存时间［9，19］。

关于预后，Nuersulitan等［18］纳入128例HBsAg（+），421 例HBsAg（-）DLBCL 患者，中位随访时间58.4 个月，5 年PFS 和OS 分别为75.7%vs80.7%（P= 0.60）和74.7%vs71.8%（P= 0.45）。Yamauchi 等［20］分析116 名HBsAg（+）和278 名HBsAg（-）DLBCL 患者，4 年PFS 率为66.8%vs73.7%（P= 0.321）， 4 年OS 率为77.5%vs82.2%（P= 0.330）。Chen 等［6］分析127例HBsAg（+），293 例HBsAg（-）DLBCL 患者，3 年OS 率为73.6%vs70.2%，5 年OS 率为63.0%vs65.6%（P= 0.577）。上诉研究中HBsAg（+）和HBsAg（-）患者生存时间差异均无统计学意义，也有研究报道HBsAg（+）DLBCL 患者具有显著更低的生存率，与HBsAg（-）患者相比，5 年PFS 率47.2%vs60.7%（P= 0.013），5年OS 率57.2%vs73.5%（P＜ 0.001）［8］。本研究中75例患者的1、2、3 年PFS 分别为84.0%、77.8%、74.5%，1、2、3 年OS 分别为 88.0%、79.3%、76.0%，3 年OS 与Chen 等［6］的研究结果相似，由于没有纳入HBsAg（-）患者，故没有进行两者预后比较。结合既往研究结果［6，8-11，18，20］，多数研究支持HBsAg（+）DLBCL 患者和HBsAg（-）患者预后无显著差异。

对于HBsAg（+） DLBCL 是否具有独特的预后特点，Chen 等［6］发现年龄大于60 岁、疾病晚期、有B 症状、LDH 升高、脾脏受累以及MYC 和BCL2 双重表达、未联合利妥昔单抗预后较差。单丽珠等［21］发现年龄大于60 岁、分期III ～ IV 期、IPI 评分中高危、男性、B 症状、肝脾受累、β2-微球蛋白升高与预后差有关。李晓利等［22］发现分期III ～ IV 期、B 症状、β2-微球蛋白升高、未联合利妥昔单抗、未联合放疗预后较差。本研究对75 例HBsAg（+） DLBCL患者进行单因素分析，结果发现年龄 ＞ 60 岁、分期III ～ IV 期、IPI 评分3 ～ 5 分、结外侵犯≥2 处、血红蛋白 ＜ 120 g/L、白蛋白 ＜ 40 g/L、LDH ＞ 250 U/L、化疗周期0 ～ 3 是患者PFS 和OS 的不良预后因素。多因素分析提示年龄 ＞ 60 岁、白蛋白 ＜ 40 g/L、化疗周期0 ～ 3 是PFS 和OS 的独立危险因素，治疗前和治疗期间转氨酶异常与患者预后无关。本研究及上述既往研究均未发现肝功能相关指标对预后的影响，这可能与治疗期间规范进行抗HBV 治疗，有效防止由于HBV 再激活引起严重肝功能障碍影响患者生存相关。

综上所述， HBsAg（+） DLBCL 患者具有发病年龄较低，分期较晚，IPI 评分较高、化疗前及化疗期间易出现转氨酶升高的临床特点，在标准一线治疗期间联合抗乙肝病毒治疗可以获得较好的总体生存率。但本研究分析的样本量较少，存在一定局限性，仍需前瞻性、多中心、大样本病例的研究进行验证。

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