丹皮酚现代药理作用及其机制研究进展

祁建宏　董芳旭

［摘 要］ 丹皮酚是从中草药牡丹（Paeonia suffruticosa Andr.）的根皮、徐长卿（Pycnostelma paniculatum K. Schum）的全草中分离得到的主要成分之一，具有广泛的药理活性，临床上主要应用于抗炎活性方面。目前丹皮酚的药理作用以及作用机制的研究进展较为迅速，主要集中在抗炎、神经保护、抗肿瘤和防治心血管疾病等方面。通过查阅近几年丹皮酚的相关研究，并对其药理作用及机制进行阐述，以期扩大丹皮酚的临床应用。

［关键词］ 丹皮酚；抗炎；神经保护；抗肿瘤；心血管疾病；药理作用

［中图分类号］ R 285.5

［文献标志码］ A

［文章编号］ 1005-0310（2023）02-0072-07

Research Progress in Modern Pharmacological Effects and Mechanism of Paeonol

QI  Jianhong1， DONG  Fangxu2

（1.College of Pharmacy， Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250355，China；

2.College of Foreign Languages， Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250355，China）

Abstract：  As one of the main components isolated from the root bark of tree peony（Paeonia suffruticosa Andr.）and the whole herb of Xu Changqing（Pycnostelma paniculatum K. Schum）， Paeonol has a wide range of pharmacological activities and is mainly used in anti-inflammatory activity in clinical medicine. At present， the research on the pharmacological effects and mechanism of paeonol has made rapid progress including anti-inflammation， neuroprotection， anti-tumor， and prevention of cardiovascular disease. To expand the clinical applications of paeonol， this paper reviews the recent studies on paeonol and expounds on its pharmacological effects and mechanisms.

Keywords： Paeonol；Anti-inflammation；Neuroprotection；Anti-tumor；Cardiovascular disease；Pharmacological effects

0 引言

丹皮酚，別名芍药醇、牡丹酚，化学式为C9H10O，主要来源于传统中草药牡丹的根皮和徐长卿的全草。据文献记载，丹皮酚的药理作用研究始于20世纪60年代，是典型的抗炎类活性成分之一［1］。丹皮酚注射液在中国已成功应用了近50年，用于炎症/疼痛相关的适应证。近年来，研究发现丹皮酚的药理作用较为广泛。本文从抗炎、神经保护、抗肿瘤和治疗心血管疾病等方面对丹皮酚的药理作用及其机制进行综述。

1 抗炎

丹皮酚具有明显的抗炎、镇痛活性，并在关节炎、皮肤炎症、器官损伤、牙周炎和口腔炎、结肠炎的治疗方面发挥着重要作用。

1.1 关节炎

Chen等［2］用丹皮酚对大鼠踝关节内注射尿酸单钠晶体诱导关节炎模型进行干预，发现丹皮酚通过降低滑膜组织中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-6的表达，减轻大鼠踝关节充血、白细胞聚集、滑膜增生等关节病理损伤的程度，说明丹皮酚对关节炎有明显的抑制作用。成纤维样滑膜细胞（FLS）在类风湿性关节炎等慢性炎症性疾病的发病机制中起着重要作用。Liu等［3］采用MTT法检测TNF-α诱导的FLS增殖情况，结果表明丹皮酚预处理可抑制FLS的增殖并呈剂量依赖性。其作用机制可能是丹皮酚下调MicroRNA-155（miR-155）的表达，上调miR-155的直接靶标叉形头转录因子（FOXO3）的表达，进而抑制FLS增殖和细胞因子IL-6和IL-1β的产生。Lou等［4］的研究表明，丹皮酚通过磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/核因子-κB（NF-κB）信号通路逆转诱导型一氧化氮合酶、基质金属蛋白酶-1（MMP-1）、MMP-3、MMP-13 和环氧合酶-2（COX-2）的过度表达，说明一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）可能是丹皮酚治疗骨关节炎的潜在靶点。

1.2 皮肤炎症

许多皮肤病与过度暴露于紫外线（SUV）之下有关，如皮肤炎、皮肤光老化以及皮肤癌等。Xue等［5］采用微尺度热电泳法（MST）检测丹皮酚与T-LAK细胞源性蛋白激酶（TOPK）的亲和力。结果表明，丹皮酚可与TOPK结合并抑制其活性进而减轻SUV诱导的皮肤炎症，且对小鼠表皮细胞（JB6 Cl41）和人永生化表皮细胞（HaCat）无明显的细胞毒性，表明TOPK可能是丹皮酚抑制SUV所导致的皮肤炎症的潜在靶点之一。Sun等［6］研究了丹皮酚对SUV诱导的皮肤光老化的影响，证实了二氢硫辛酰胺脱氢酶（DLD）可调节核因子E2的相关因子2（Nrf2）/抗氧化反应元件（ARE），说明丹皮酚主要通过DLD/Nrf2/ARE途径介导的间接细胞内源性保护机制来减少MMP-1的产生，进而改善皮肤光老化和黑色素沉着。Meng等［7］研究了丹皮酚对1-氯-2，4-二硝基苯诱导的小鼠特异性皮炎样病变的作用，首次证明了丹皮酚通过抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）/细胞外调节蛋白激酶（ERK）/p38信号转导，减轻病变的严重程度、表皮厚度和肥大细胞浸润，减少炎性因子的产生。此外，丹皮酚可降低免疫球蛋白E（IgE）水平，改变辅助性T细胞亚群（Th1/Th2）比值，纠正免疫系统的比例失衡，然而确切机制还需要进一步研究阐明。

1.3 器官损伤

器官损伤与炎性因子的产生、分布存在密切联系，丹皮酚在器官损伤修复过程中发挥着积极作用。对乙酰氨基酚（APAP）过量是药物性急性肝功能衰竭最常见的原因。Ding等［8］采用实时荧光定量RT-PCR法检测促炎症因子mRNA的表达水平，探讨丹皮酚对APAP诱导的小鼠肝毒性的影响，说明丹皮酚可显著降低TNF-α、 单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、 IL-1β和IL-6 mRNA表达，减轻炎症损伤。此外，探讨APAP/H2O2所致的氧化应激反应，表明丹皮酚通过减少肝细胞活性氧（ROS）的产生，从而减轻药物诱导的肝损伤。Smads家族蛋白在将转化生长因子β（TGF-β）信号从细胞表面受体传导至细胞核的过程中起到关键性作用。Wu等［9］和Gong等［10］发现，丹皮酚可通过抑制TGF-β/Smad3信号通路，减轻氧化应激和炎症反应来保护肝纤维化。Wang等［11］以慢性低氧性肺动脉高压大鼠模型为研究对象，首次证实了丹皮酚对缺氧所致的线粒体损伤具有保护作用，并通过过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子1α（PGC-1α）逆转肺动脉高压状态下的肺动脉平滑肌细胞凋亡。Liu等［12］证实了丹皮酚可激活高迁移率族蛋白1（HMGB1）介导的NF-κB/p65信号通路在急性肺损伤发病机制中发挥着重要作用，说明HMGB1可能是丹皮酚治疗休克性急性肺损伤的潜在靶点之一。为探讨丹皮酚减轻铅中毒致小鼠肾炎性内质网应激反应，Liu等［13］研究表明，丹皮酚可能通过单磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）/糖原合成酶激酶-3（GSK-3）途径抑制氧化应激、内质网应激和炎症反应，从而保护肾脏损伤。Hafez等［14］研究表明，丹皮酚通过上调血红素加氧酶-1（HO-1）和NAD（P）H醌氧化还原酶1（NQO1）蛋白的表达，降低NF-κB、IL-1β和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（Caspase3）的表达，发挥抗氧化、抗炎和抗凋亡作用，最终减轻消炎痛诱导的大鼠胃溃疡。

1.4 牙周炎和口腔炎

牙周炎是一种与破骨细胞密切相关的牙周组织炎性疾病［15］。Li等［16］研究了丹皮酚对结扎诱导大鼠牙周炎的抑制作用，可能是通过调节Nrf2/NF-κB/活化T-细胞核因子1（NFATc1）通路并下调NF-κB受体活化因子（RANK）的表达来抑制大鼠牙槽骨表面破骨细胞的形成，进而减轻牙周炎所致的骨破坏，说明Nrf2可能是丹皮酚抑制破骨细胞生成的靶点。放射性口腔黏膜炎是影响肿瘤患者接受放射治疗的重要因素，尤其是头颈部肿瘤。Yang等［17］以20Gy X射线照射大鼠颅骨，建立口腔粘膜炎模型，基于该模型证明了丹皮酚联合蜕皮甾酮对放射性口腔粘膜炎的疗效优于单独使用蜕皮甾酮，其作用途径是抑制NF-κB信号通路。分子对接实验表明，丹皮酚与丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶/核酸内切酶IRE1（ERN1）、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARP1）、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型22（PTPN22）具有较高的亲和力，可能是丹皮酚发挥作用的分子靶标。

1.5 结肠炎

Zong等［18］研究了丹皮酚对溃疡性结肠炎模型大鼠的作用，发现丹皮酚（200 mg·kg-1，400 mg·kg-1）剂量组可减轻大鼠的炎症程度，显著降低小鼠结肠重量/长度比、疾病活跃度指数以及结肠组织病理学评分。同时，该剂量治疗显著降低了小鼠血清中IL-6和IL-17的水平，显著升高了TGF-β1的水平。Jin等［19］研究表明，丹皮酚及其体内代谢产物具有明显的抗炎和抗氧化作用，可有效干预硫酸葡聚糖钠诱导的溃疡性结肠炎，其机制可能与阻断MAPK/ERK/p38信号通路有关。

综上所述，TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17、miR-155、NO、PGE2、TOPK、MCP-1、PGC-1α、HMGB1、HO-1、NQO1、RANK、Nrf2、PLEC、ERN1、PARP1、PTPN22等分子，以及PI3K/Akt/NF-κB、DLD/Nrf2/ARE、MAPK/ERK/p38、TGF-β/Smad3、NF-κB/p65、AMPK/GSK-3、Nrf2/NF-κB/ NFATc1等信号通路，在丹皮酚治疗关节炎、皮肤炎症、器官损伤、牙周炎和口腔炎、结肠炎等方面发挥了重要作用。NO、PGE2、TOPK、Nrf2、PLEC、ERN1、PARP1、PTPN22可能是丹皮酚治疗相关炎症性疾病的重要靶点。

2 神经保护

很多神经系统性疾病与炎症反应、氧化应激反应有着密切关系。研究表明，丹皮酚具有一定的神经保护作用，是改善神经系统相关疾病（如神经毒性、帕金森病、抑郁症、脑缺血性损伤、癫痫以及早衰等）的潜在治疗药物。

Jin等［20］研究表明，丹皮酚可有效调节c-Jun氨基末端激酶（JNK）/ERK/p38MAPK的信号通路和组蛋白乙酰化来抑制神经细胞凋亡，进而减轻异氟醚诱导的新生大鼠麻醉性神经毒性。Ye等［21］探讨了丹皮酚对帕金森病的影响，发现丹皮酚通过抑制JNK/ERK相关信号通路的激活，保护星形胶质细胞免于凋亡。此外，丹皮酚可提高海马脑源性神经营养因子（BDNF）水平，减轻氧化应激反应和神经炎症，发挥神经营养和保护作用［22］。Zhu等［23］以丹皮酚对慢性不可预知的轻度应激（CUMS）抑郁症大鼠模型进行干预，证实了丹皮酚具有抗抑郁活性，其作用机制可能部分通过BDNF-Ras相关的C3肉毒菌毒素底物1（Rac1）/ Ras同源基因家族成员A（RhoA）途径调节丝切蛋白1（Cofilin1）的活性，減少海马CA1区和DG区树突萎缩和树突棘丢失，从而减轻抑郁样行为。Zhao等［24］建立了短暂性脑缺血大鼠模型，观察到丹皮酚具有保护脑缺血性损伤的作用，该作用与小胶质细胞活化和星形胶质细胞增殖密切相关。众所周知，氧化应激反应可影响细胞信号转导，引发细胞炎症、衰老甚至凋亡。Liu等［25］研究了丹皮酚对癫痫的作用，发现丹皮酚可通过减轻氧化应激反应改善癫痫大鼠神经元丢失和凋亡，发挥抗惊厥和神经保护作用。Yang等［26］通过体外实验发现，丹皮酚能显著提高H2O2诱导衰老型MRC-5细胞的存活率，其作用途径可能是增加Nrf2的核转位，并激活其下游的抗氧化酶，从而降低了细胞内的ROS水平。

由此可见，丹皮酚可通过JNK/ERK/p38MAPK、BDNF-Rac1/RhoA、Nrf2等途径减轻氧化应激反应和炎症反应所导致的神经细胞损伤，发挥神经保护作用，有望成为帕金森病、抑郁症、脑缺血性损伤、癫痫以及早衰等神经系统疾病的治療药物。

3 抗肿瘤

20世纪90年代，研究者首次证明丹皮酚有抗肿瘤作用且对结肠癌有疗效［27］。丹皮酚在单独治疗前列腺癌、胃癌、口腔癌和骨肉瘤等方面具有巨大的潜力。此外，它还有放射增敏、减轻抗肿瘤药的副作用和逆转抗肿瘤药耐药性等协同作用。

3.1 抗肿瘤作用

Xu等［28］以皮下注射DU145细胞混悬液建立小鼠异种移植瘤模型，结果发现丹皮酚可明显减轻前列腺肿瘤的重量且使其在体内有良好的吸收，其抗肿瘤作用可能与抑制PI3K/Akt信号通路有关。Fu等［29］分析了丹皮酚与STITCH数据库中记录的胃癌（GC）基因的关联性，发现表皮生长因子受体2（ERBB2）分子可能是丹皮酚作用于胃癌的潜在核心靶点。此外，检测丹皮酚对SGC-7901胃癌细胞活力的影响，发现肿瘤细胞形态变化明显且凋亡率增加，并呈量效关系。其机制可能与下调ERBB2表达、抑制NF-κB信号通路有关。Lyu等［30］证实丹皮酚可显著下调MMP-2和MMP-9蛋白的表达水平，从而抑制BGC823细胞的侵袭和迁移，说明MMP-2和MMP-9可能是丹皮酚治疗癌症的潜在靶点。Zhou等［31］探讨丹皮酚抗骨肉瘤的作用机制，初步解释了丹皮酚通过阻断Toll样受体4（TLR4）/MAPK/NF-κB通路抑制小鼠骨肉瘤的生长、迁移和侵袭能力。Gao等［32］研究发现，丹皮酚通过阻断Akt/哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）通路诱导卵巢癌细胞A2780和SKOV3的保护性自噬，并促进其凋亡，但对正常卵巢癌上皮细胞的毒性较小。Ramachandhiran等［33］采用叙利亚金黄地鼠口腔肿瘤模型，证实了丹皮酚可通过抑制突变型p53和COX-2的蛋白表达，增强caspase-9的表达，从而发挥抗肿瘤作用。

3.2 协同抗肿瘤作用

研究发现，丹皮酚可发挥减轻抗肿瘤药物副作用、减轻耐药性及增强放射疗效等协同抗肿瘤作用。心脏毒性、肝肾损伤等毒副作用限制了部分抗肿瘤药物在化疗中的临床应用［34］。Wu等［35］采用药物注射制备小鼠肝毒性损伤模型，发现丹皮酚可通过抑制PI3K/Akt/NF-κB信号通路降低肝细胞凋亡，改善肝功能。抗肿瘤药阿霉素通过抑制单次跨膜受体蛋白Notch1的信号通路促进心肌细胞凋亡、肥大和纤维化，进而产生严重的心脏毒性。研究发现，丹皮酚可重新激活Notch1，保护心肌细胞，减轻其心脏毒性作用［36］。紫杉醇是乳腺癌临床化疗常用的一线抗肿瘤药物，然而化疗中出现的耐药现象限制了其应用。Zhang等［37］研究表明，丹皮酚可通过下调SET/蛋白磷酸酶2A（PP2A）/Akt通路逆转紫杉醇的耐药表型P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、多药耐药相关蛋白1（MRP1）和三磷酸腺苷结合盒转运蛋白（ABC），并首次提出SET蛋白可作为丹皮酚逆转紫杉醇耐药性潜在的分子靶点，但是此结论缺乏动物模型和人类临床试验研究。放射治疗是治疗实体瘤的一种重要而有效的方法，为增强放射疗效和对肿瘤的有效控制，开发新的增敏剂是至关重要的。丹皮酚通过调节辐射耐受的关键途径，即缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）/血管内皮生长因子（VEGF）通路和PI3K/Akt/mTOR信号转导通路，诱导辐射后的卵巢癌细胞凋亡［38］。

总之，丹皮酚可通过调节TLR4/MAPK/NF-κB、PI3K/Akt/NF-κB、SET/PP2A/Akt、HIF-1α/VEGF、PI3K/Akt/mTOR等信号通路影响肿瘤的生长、迁移和侵袭等，并诱导肿瘤细胞凋亡。此外，ERBB2、MMP-2、MMP-9、Notch1、SET可能是丹皮酚发挥抗肿瘤作用的潜在靶点。

4 抗心血管疾病

心血管疾病是危害人类健康的严重疾病，研究发现，丹皮酚在治疗动脉粥样硬化（AS）、改善血管内皮功能和减轻心肌损伤方面具有独特的优势。

Yuan等［39］研究发现，丹皮酚可通过调节miR-126介导的PI3K/Akt/NF-κB信号通路抑制单核细胞与氧化低密度脂蛋白损伤的血管内皮细胞粘附，说明miR-126是丹皮酚抑制血管内皮损伤的潜在靶点之一。Liu等［40］通过喂养高胆固醇饲料建立动脉粥样硬化小鼠模型，探讨丹皮酚对炎症反应的保护作用，结果表明，丹皮酚可增加miR-223的表达，通过调节信号转导和转录激活因子3（STAT3）的表达来改善AS小鼠主动脉炎症；体外实验表明，丹皮酚通过降低人脐静脉内皮细胞（HUVECs）炎性分子（IL-1、IL-6）和黏附分子（VCAM-1，ICAM-1）的表达水平，减少单核细胞与HUVECs的粘附。Wu等［41］研究表明，丹皮酚可诱导血管平滑肌细胞自噬，激活AMPK/mTOR信号通路，抑制血管平滑肌细胞增殖。然而，丹皮酚能否在体内诱导适度的自噬有待进一步研究。此外，内质网应激导致的内皮功能障碍，与多种心血管疾病的发病机制密切相关。在脂多糖（LPS）诱导细胞凋亡和内皮功能障碍的研究中［42］发现，丹皮酚可抑制TLR4和骨形态发生蛋白4（BMP4）的表达，减少内皮细胞凋亡。Li等［43］以丹皮酚联合丹参素对异丙肾上腺素诱导的心肌损伤大鼠模型进行干预，研究发现，丹皮酚与丹参素联合预处理对大鼠心肌损伤具有保护作用，其作用机制是通过激活Nrf2/HO-1和PI3K/Akt途径来实现的。

综上所述，microRNA（如miR-126和miR-223）、TLR4、BMP4可能是丹皮酚治疗心血管疾病的潜在靶点。丹皮酚可通过调节PI3K/Akt/NF-κB、Nrf2/HO-1、AMPK/mTOR等信号通路来改善血管内皮功能，抑制血管平滑肌功能。

5 結束语

天然酚类化合物丹皮酚的抗炎活性一直是研究热点，与丹皮酚调控多种细胞因子、氧化应激反应以及炎症通路密切相关。多个潜在作用靶点及对多种信号通路的调节体现了丹皮酚多靶点、多活性作用的特性，将在治疗相关疾病方面发挥重要作用。

此外，研究发现丹皮酚衍生物也有多种药理活性，如改善阿尔茨海默病［44］、减轻急性肺损伤［45］、抗炎［46］、抗乙型肝炎病毒［47］、抗肿瘤［48］等。

综上所述，丹皮酚具有独特的药用价值、广泛的药理活性和无明显毒副作用等特点，目前临床应用主要集中在抗炎活性方面。针对丹皮酚其他药理作用的开发，可通过丹皮酚的结构修饰或剂型改造，进而提高丹皮酚的溶解性和靶向性，扩大其临床适应证。本文对丹皮酚在抗炎、神经保护、抗肿瘤、治疗心血管疾病等方面的药理作用及作用机制进行综述，为丹皮酚的开发及临床应用提供参考。

［参考文献］

［1］ HARADA M， YAMASHITA A. Pharmacological studies on the root bark of paeonia moutan. i. central effects of paeonol［J］. Yakugaku Zasshi， 1969， 89（9）： 1205-1211.

［2］ CHEN G， JIA P， YIN Z Y， et al. Paeonol ameliorates monosodium urate-induced arthritis in rats through inhibiting nuclear factor-kappaB-mediated proinflammatory cytokine production ［J］. Phytother Res， 2019， 33（11）： 2971-2978.

［3］ LIU N， FENG X， WANG W， et al. Paeonol protects against tnf-α-induced proliferation and cytokine release of rheumatoid arthritis fibroblast-like synoviocytes by upregulating foxo3 through inhibition of mir-155 expression ［J］. Inflamm Res， 2017， 66（7）： 603-610.

［4］ LOU Y T， WANG C G， TANG Q， et al. Paeonol inhibits IL-1beta-induced inflammation via PI3K/Akt/NF-kappaB pathways： in vivo and vitro studies ［J］. Inflammation， 2017， 40（5）： 1698-1706.

［5］ XUE P P， WANG Y， ZENG F F， et al. Paeonol suppresses solar ultraviolet-induced skin inflammation by targeting T-LAK cell-originated protein kinase ［J］. Oncotarget， 2017， 8（16）： 27093-27104.

［6］ SUN Z W， DU J， WANG W B， et al. Paeonol extracted from paeonia suffruticosa andr. ameliorated UVB-induced skin photoaging via DLD/Nrf2/ARE and MAPK/AP-1 pathway ［J］. Phytother Res， 2018， 32（9）： 1741-1749.

［7］ MENG Y J， LIU Z R， ZHAI C Y， et al. Paeonol inhibits the development of 1chloro2，4dinitrobenzeneinduced atopic dermatitis via mast and T cells in BALB/c mice ［J］. Mol Med Rep， 2019， 19（4）： 3217-3229.

［8］ DING Y， LI Q， XU Y， et al. Attenuating oxidative stress by paeonol protected against acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice ［J］. PLoS One， 2016， 11（5）： e0154375.

［9］ WU S， LIU L， YANG S， et al. Paeonol alleviates CCl4-induced liver fibrosis through suppression of hepatic stellate cells activation via inhibiting the TGF-beta/Smad3 signaling ［J］. Immunopharmacol Immunotoxicol， 2019， 41（3）： 438-445.

［10］ GONG X B， YANG Y， HUANG L G， et al. Antioxidation， anti-inflammation and anti-apoptosis by paeonol in LPS/d-GalN-induced acute liver failure in mice ［J］. Int Immunopharmacol， 2017（46）： 124-132.

［11］ WANG D， DU Y， XU H， et al. Paeonol protects mitochondrial injury and prevents pulmonary vascular remodeling in hypoxia ［J］. Respir Physiol Neurobiol， 2019， 268： 103252.

［12］ LIU X， XU Q， MEI L， et al. Paeonol attenuates acute lung injury by inhibiting HMGB1 in lipopolysaccharide-induced shock rats ［J］. Int Immunopharmacol， 2018（61）： 169-177.

［13］ LIU C M， YANG H X， MA J Q， et al. Role of AMPK pathway in lead-induced endoplasmic reticulum stress in kidney and in paeonol-induced protection in mice ［J］. Food and Chemical Toxicology， 2018（122）： 87-94.

［14］ HAFEZ H M， MORSY M A， MOHAMED M Z， et al. Mechanisms underlying gastroprotective effect of paeonol against indomethacin-induced ulcer in rats ［J］. Hum Exp Toxicol， 2019， 38（5）： 510-518.

［15］ 陳筑，宿凌恺.丹皮酚对牙龈卟啉单胞菌诱导骨髓来源巨噬细胞功能的影响［J］.华西口腔医学杂志，2017，35（2）：139-144.

［16］ LI J， LI Y P， PAN S， et al. Paeonol attenuates ligation-induced periodontitis in rats by inhibiting osteoclastogenesis via regulating Nrf2/NF-kappaB/NFATc1 signaling pathway ［J］. Biochimie， 2019， 156： 129-137.

［17］ YANG L， PAN J. Therapeutic effect of ecdysterone combine paeonol oral cavity direct administered on radiation-induced oral mucositis in rats［J］. Int J Mol Sci， 2019， 20（15）： 3800.

［18］ ZONG S Y， PU Y Q， XU B L， et al. Study on the physicochemical properties and anti-inflammatory effects of paeonol in rats with TNBS-induced ulcerative colitis ［J］. Int Immunopharmacol， 2017，42： 32-38.

［19］ JIN X， WANG J， XIA Z M， et al. Anti-inflammatory and anti-oxidative activities of paeonol and its metabolites through blocking mapk/erk/p38 signaling pathway ［J］. Inflammation， 2016，39（1）： 434-446.

［20］ JIN H Y， WANG M Y， WANG J M， et al. Paeonol attenuates isoflurane anesthesia-induced hippocampal neurotoxicity via modulation of JNK/ERK/P38MAPK pathway and regulates histone acetylation in neonatal rat ［J］. J Matern Fetal Neonatal Med，2020，33（1）： 81-91.

［21］ YE M S， YI Y X， WU S X， et al. Role of paeonol in an astrocyte model of parkinsons disease ［J］. Med Sci Monit， 2017， 23： 4740-4748.

［22］ SHI X， CHEN Y H， LIU H， et al. Therapeutic effects of paeonol on methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine/probenecid-induced Parkinsons disease in mice ［J］. Mol Med Rep， 2016，14（3）： 2397-2404.

［23］ ZHU X L， CHEN J J， HAN F， et al. Novel antidepressant effects of paeonol alleviate neuronal injury with concomitant alterations in BDNF， Rac1 and RhoA levels in chronic unpredictable mild stress rats ［J］. Psychopharmacology （Berl）， 2018，235（7）： 2177-2191.

［24］ ZHAO Y， FU B S， ZHANG X J， et al. Paeonol pretreatment attenuates cerebral ischemic injury via upregulating expression of pAkt， Nrf2， HO-1 and ameliorating BBB permeability in mice ［J］. Brain Res Bull，2014（109）： 61-67.

［25］ LIU D H， AGBO E， ZHANG S H， et al. Anticonvulsant and neuroprotective effects of paeonol in epileptic rats ［J］. Neurochem Res， 2019，44（11）： 2556-2565.

［26］ YANG L， XING S， WANG K， et al. Paeonol attenuates aging MRC-5 cells and inhibits epithelial-mesenchymal transition of premalignant HaCaT cells induced by aging MRC-5 cell-conditioned medium ［J］. Mol Cell Biochem， 2018，439（1-2）： 117-129.

［27］ CHUNG J G. Paeonol promotion of DNA adduct formation and arylamines N-acetyltransferase activity in human colon tumour cells ［J］. 1999，37（4）： 327-334.

［28］ XU Y， ZHU J Y， LEI Z M， et al. Anti-proliferative effects of paeonol on human prostate cancer cell lines DU145 and PC-3 ［J］. J Physiol Biochem， 2017，73（2）： 157-165.

［29］ FU J， YU L H， LUO J， et al. Paeonol induces the apoptosis of the SGC7901 gastric cancer cell line by downregulating ERBB2 and inhibiting the NFkappaB signaling pathway ［J］. Int J Mol Med， 2018，42（3）： 1473-1483.

［30］ LYU Z K， LI C L， JIN Y， et al. Paeonol exerts potential activities to inhibit the growth， migration and invasion of human gastric cancer BGC823 cells via downregulating MMP2 and MMP9 ［J］. Mol Med Rep， 2017，16（5）： 7513-7519.

［31］ ZHOU J G， LIU Q L， QIAN R， et al. Paeonol antagonizes oncogenesis of osteosarcoma by inhibiting the function of TLR4/MAPK/NF-kappaB pathway ［J］. Acta Histochem， 2020，122（1）：151455.

［32］ GAO L K， WANG Z， LU D H， et al. Paeonol induces cytoprotective autophagy via blocking the Akt/mTOR pathway in ovarian cancer cells ［J］. Cell Death Dis， 2019，10（8）： 609.

［33］ RAMACHANDHIRAN D， VINOTHKUMAR V， BABUKUMAR S. Paeonol exhibits anti-tumor effects by apoptotic and anti-inflammatory activities in 7，12-dimethylbenz（a）anthracene induced oral carcinogenesis ［J］. Biotech Histochem，2018，94（1）： 1-16.

［34］ WU J， XU L， SUN C， et al. Paeonol alleviates epirubicin-induced renal injury in mice by regulating Nrf2 and NF-κB pathways ［J］. Eur J Pharmacol， 2017，795：84-93.

［35］ WU J， XUE X， ZHANG B， et al. The protective effects of paeonol against epirubicin-induced hepatotoxicity in 4T1-tumor bearing mice via inhibition of the PI3K/Akt/NF-kB pathway ［J］. Chem-Biol Interact，2016，244： 1-8.

［36］ SYEDA T A I， BALASUBRAMANIAN T P P， SUDHAKARAN R， et al. Paeonol reverses adriamycin induced cardiac pathological remodeling through notch1 signaling reactivation in H9c2 cells and adult zebrafish heart［J］. Chem Res Toxicol， 2020，33（2）：312-323.

［37］ ZHANG W P， CAI J X， CHEN S Y， et al. Paclitaxel resistance in MCF-7/PTX cells is reversed by paeonol through suppression of the SET/phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway ［J］. Mol Med Rep， 2015，12（1）：1506-1514.

［38］ ZHOU H M， SUN Q X， CHENG Y. Paeonol enhances the sensitivity of human ovarian cancer cells to radiotherapy-induced apoptosis due to downregulation of the phosphatidylinositol-3-kinase/Akt/phosphatase and tensin homolog pathway and inhibition of vascular endothelial growth factor ［J］. Exp Ther Med， 2017，14（4）：3213-3220.

［39］ YUAN X S， CHEN J， DAI M J. Paeonol promotes microRNA-126 expression to inhibit monocyte adhesion to ox-LDL-injured vascular endothelial cells and block the activation of the PI3K/Akt/NF-kappaB pathway ［J］. Int J Mol Med， 2016，38（6）：1871-1878.

［40］ LIU Y R， LI C， WU H F， et al. Paeonol attenuated inflammatory response of endothelial cells via stimulating monocytes-derived exosomal microRNA-223 ［J］. Front Pharmacol， 2018，9：1105.

［41］ WU H F， SONG A， HU W J， et al. The anti-atherosclerotic effect of paeonol against vascular smooth muscle cell proliferation by up-regulation of autophagy via the ampk/mtor signaling pathway ［J］. Front Pharmacol， 2017（8）：948.

［42］ CHOY K W， LAU Y S， MURUGAN D， et al. Paeonol attenuates lps-induced endothelial dysfunction and apoptosis by inhibiting bmp4 and tlr4 signaling simultaneously but independently［J］. J Pharmacol Exp Ther， 2018，364（3）：420-432.

［43］ LI H， SONG F， DUAN L R， et al. Paeonol and danshensu combination attenuates apoptosis in myocardial infarcted rats by inhibiting oxidative stress： roles of Nrf2/HO-1 and PI3K/Akt pathway ［J］. Sci Rep，2016，6：23693.

［44］ HAN F， ZHUANG T T， CHEN J J， et al. Novel derivative of paeonol， paeononlsilatie sodium， alleviates behavioral damage and hippocampal dendritic injury in Alzheimers disease concurrent with cofilin1/phosphorylated-cofilin1 and RAC1/CDC42 alterations in rats ［J］. PLoS One， 2017，12（9）：e0185102.

［45］ FU P K， YANG C Y， HUANG S C， et al. Evaluation of LPS-induced acute lung injury attenuation in rats by aminothiazole-paeonol derivatives［J］. Molecules， 2017，22（10）：1605.

［46］ HUANG L G， ZHANG B S， YANG Y， et al. Synthesis and anti-inflammatory activity of paeonol analogues in the murine model of complete Freunds adjuvant induced arthritis ［J］. Bioorg Med Chem Lett， 2016，26（21）：5218-5221.

［47］ HUANG T J， CHUANG H， LIANG Y C， et al. Design， synthesis， and bioevaluation of paeonol derivatives as potential anti-HBV agents ［J］. Eur J Med Chem， 2015，90：428-435.

［48］ TSAI C Y， KAPOOR M， HUANG Y P， et al. Synthesis and evaluation of aminothiazole-paeonol derivatives as potential anticancer agents ［J］. Molecules， 2016，21（2）：145.

（责任编辑 柴 智）

［收稿日期］ 2022-08-16

［作者簡介］ 祁建宏（1995—），男，山东烟台人，山东中医药大学药学院硕士研究生，主要研究方向为抗病毒药物筛选及网络药理学研究；董芳旭（2000—），男，山东威海人，山东中医药大学外国语学院学生，主要研究方向为中医药翻译与跨文化传播。E-mail：qjh951024@163.com