点阵CO2激光联合曲安奈德和氟尿嘧啶治疗病理性瘢痕疗效观察

汤云阳 林小飞 王嘉欣 王连英

[摘要]目的：探讨点阵CO2激光联合曲安奈德和氟尿嘧啶混合液注射治疗病理性瘢痕的临床疗效及安全性。方法：将2018年9月-2020年9月笔者医院收治的30例病理性瘢痕患者以随机数字表法分为3组，每组各10例。对照1组行瘢痕内注射曲安奈德和氟尿嘧啶混合液治疗；对照2组行点阵CO2激光治疗；观察组行点阵CO2激光联合瘢痕内注射曲安奈德和氟尿嘧啶混合液治疗。对比分析三组治疗1个月、2个月及3个月后瘢痕评分（Vancouver scar scale，VSS）、痛痒觉评分（Visual analogue scale，VAS），治疗前后转化生长因子-β1（Transforming growth factor-β1，TGF-β1）水平及复发率。结果：三组患者均完成了治疗疗程。随着时间的增加三组VAS评分均逐步降低。治疗3个月时观察组VAS评分显著低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。随着时间的增加三组VSS评分均逐步降低，表现为三组VSS评分治疗前＞治疗1个月＞治疗2个月＞治疗3个月，治疗2个月及治疗后3个月观察组VSS评分均显著低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。三组治疗后血清TGF-β1水平均降低，治疗后观察组血清TGF-β1水平均低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。结论：采用点陣CO2激光联合曲安奈德和氟尿嘧啶混合液瘢痕内注射治疗病理性瘢痕疗效更好，安全性较高，值得临床推广。

[关键词]病理性瘢痕；点阵CO2激光；曲安奈德；氟尿嘧啶；转化生长因子-β1

[中图分类号]R622    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2023）05-0112-04

Efficacy of Fractional CO2 Laser Combined with triamcinolone acetonide and Fluorouracil Mixed Injection in Pathological Scar Treatment

TANG Yunyang，LIN Xiaofei，WANG Jiaxin，WANG Lianying

（Department of Plastic Surgery，Qinhuangdao First Hospital，Qinhuangdao 066000，Hebei，China）

Abstract： Objective  To investigate the clinical efficacy and safety of fractional CO2 laser combined with triamcinolone acetonide and fluorouracil mixture injection for pathological scar treatment. Methods  Thirty patients with pathological scar admitted to the author's hospital from September 2018 to September 2020 were divided into 3 groups by random number table method， with 10 cases in each group. The control 1 group was treated with intra-scar injection of trimethoprim and fluorouracil mixture; the control 2 group was treated with fractional CO2 laser; the observation group was treated with fractional CO2 laser combined with intra-scar injection of trimethoprim and fluorouracil mixture. The three groups were compared on the basis of the Vancouver scar scale， visual analogue scale，the TGF-β1 levels and recurrence rate after 1 month， 2 months and 3 months of treatment. levels and recurrence rates. Results  All three groups of patients completed the treatment course. The VAS score gradually decreased in all three groups as the time increased. At 3 months of treatment， the VAS score of the observation group was significantly lower than that of the control groups， and the difference was statistically significant （P＜0.05）. The VSS scores of all three groups decreased gradually with the increase of time， which showed that the VSS scores of the three groups before treatment ＞ 1 month of treatment ＞ 2 months of treatment ＞ 3 months of treatment， and the VSS scores of the observation group were significantly lower than those of the control groups at 2 months of treatment and 3 months after treatment， and the difference was statistically significant （P＜0.05）.The TGF-β1 levels decreased in all three groups after treatment， and the TGF-β1 levels in the observation group were lower than those in the control groups after treatment， with statistically significant differences （P＜0.05）. Conclusion  Fractional CO2 laser combined with triamcinolone acetonide and fluorouracil mixture injection for pathological scar is more effective and deserves clinical promotion.

Key words： pathological scar; fractional CO2 laser; triamcinolone acetonide; fluorouracil; transforming growth factor-β1

人体皮肤具有重要的屏障保护作用，但与外界环境相接触易产生皮肤损伤，愈合过程中在各种因素作用下局部反应异常会形成病理性瘢痕。病理性瘢痕包括增生性瘢痕与瘢痕疙瘩，不但影响外观，而且易出现痒痛、破溃、感染等症状，严重时会导致肢体、面部器官不同程度的功能受限，给患者的身心带来危害[1]。临床治疗病理性瘢痕的方法主要有手术切除、放射、局部药物注射、激光治疗等，其中点阵CO2激光是近年来在治疗病理性瘢痕中逐渐被认可的新技术，点阵CO2激光治疗通过局灶瞬间爆发的光热作用，使瘢痕软化体积缩小并结构重建[2]。然而在治疗过程中发现某一种治疗方法很难根治病理性瘢痕，甚至会加重瘢痕增生，复发率高[3]，所以在治疗过程中常联合多种方法相互协同治疗。本研究对单一激光、注射曲安奈德与氟尿嘧啶和激光联合曲安奈德和氟尿嘧啶治疗成效进行了对比，现报道如下。

1  资料和方法

1.1 一般资料：选取2018年9月-2020年9月笔者医院收治的30例病理性瘢痕患者，其中男12例，女18例；年龄18～39岁，平均（25.9±3.4）岁。随机分为3组，每组10例；对照1组行瘢痕内曲安奈德和氟尿嘧啶混合液注射治疗；对照2组行点阵CO2激光治疗；观察组行点阵CO2激光治疗联合瘢痕内曲安奈德和氟尿嘧啶混合液注射。瘢痕部位：面颈部8例，胸部12例，四肢7例，下腹部3例，病理性瘢痕均由主任医师确诊。各组患者的一般资料比较，差异无统计学意义，具有可比性。本研究通过笔者医院伦理委员会批准，患者均已签署知情同意书。

1.2 纳入和排除标准[4]

1.2.1 纳入标准：①符合病理性瘢痕的诊断标准；②耐受性和依从性较好者；③无服用脱敏性药物史；④近3～6个月内未接受任何治疗者；⑤了解此研究并自愿参加者。

1.2.2 排除标准：①近3～6个月内接受过病理性瘢痕治疗者；②有破溃感染者；③有自身免疫性疾病或其他系统性疾病者；④对本次药物治疗过敏者；⑤妊娠及哺乳期妇女；⑥不能有效配合者。

1.3 材料与仪器：KL型点阵CO2激光（吉林省科英激光股份有限公司）；Nikon D7000单反数码相机（日本尼康公司）；疼痛视觉模拟评分尺（北京清华紫光制药厂）；5%复方利多卡因乳膏（10 克/支，北京同方药业集团有限公司）；2%盐酸利多卡因注射液（上海朝晖药业有限公司，国药准字：H31021072，100 mg/5 ml）、曲安奈德注射液（昆明积大制药股份有限公司，国药准字：H53021604，40 mg/1 ml）；2.5%氟尿嘧啶注射液（天津金耀药业有限公司，国药准字：H12020959，250 mg/10 ml）；ELISA试剂盒（上海雅心生物技术有限公司）。

1.4 方法

1.4.1 术前准备：首先明确患者病理性瘢痕的治疗范围及方法并完善一般资料。点阵CO2激光治疗前于瘢痕表面涂抹一层厚厚的复方利多卡因乳膏，密封覆膜，外敷1 h后擦去乳膏，消毒局部皮肤后，行治疗点阵CO2激光治疗。瘢痕注射部位前于浅筋膜层平铺注射利多卡因行局部浸润麻醉。使用5 ml一次性注射器抽取2%利多卡因注射液1.0 ml、曲安奈德注射液0.8 ml及2.5%浓度5-Fu（氟尿嘧啶）0.2 ml配制混合液备用。

1.4.2 对照1组：局部浸润麻醉后用1 ml注射器抽取混合液贴周围皮肤表面进针，将药物多点、多层次、放射状浸润注射入瘢痕内，浸润范围直径为0.5～1.0 cm，直至瘢痕肿胀发白为宜。瘢痕过大者分期进行治疗，避免药液注射过量。1次/月，共治疗3次。

1.4.3 对照2组：外敷麻药后行点阵CO2激光治疗。点阵CO2激光参数：间距0.9～1.5 mm，治疗能量30～60 mJ，重复次数1～2次；治疗后冷敷30 min，1次/月，共治疗3次。

1.4.4 观察组：行点阵CO2激光治疗并在此基础上于瘢痕内注射混合液，注射及激光治疗方法同对照组，1次/月，共治疗3次。

1.4.5 注意事项：①使用30～32G较细的针头，如瘢痕较大需及时更换针头或者注射器，可有效减少术中出血和术后疼痛；②注射患者治疗前及治疗后检查肝肾功能及血常规，1次/月；③点阵CO2激光治疗时，能量及点间距根据瘢痕厚度可在范围之内可上下波动，每次应做好记录，避免能量过大导致局部不良反应加重瘢痕；④为减轻肿胀疼痛，术后均外敷修复冰膜；⑤嘱患者如有痂皮待自行脱落，忌外力去除痂皮。做好严格防晒。

1.5 疗效评价

1.5.1 瘢痕评价：采用温哥华瘢痕量表[4-5]进行评价，主要从色泽、厚度、血管分布和柔软度进行描述性评价，分值越高，说明瘢痕越重，反之则影响程度越小。每个月由主任医师利用瘢痕测量尺[6]在双盲状态下评价。

1.5.2 痛痒觉测量：采用视觉模拟评分法[4]评估痛痒症状的变化。0为无痛痒，10为痛痒严重。将尺子刻度背对患者，患者其根据自身的痛痒感觉程度来标出能代表自己痛痒程度的位置上，由主任医师在双盲状态下评出分数。见表1。

1.5.3 TGF-β1水平测定[7-8]：TGF-β1具有调节细胞生长和分化的作用，在瘢痕形成中有较突出的作用，可促进胶原等细胞外基质形成，同时抑制其降解，因此可作为病理性瘢痕炎症反应的指标。三组均在治疗前、治疗3个月后，抽取早晨空腹静脉血2 ml，测定血清TGF-β1水平。抽取的静脉血使用离心机以3 000 r/min离心10 min，分离血清，采用酶聯免疫吸附法测定血清TGF-β1水平，操作严格按照ELISA试剂盒说明进行。

1.5.4 复发率：随访1年后，比较三组复发情况，复发率=复发例数/总例数×100%。复发定义为患者治疗后病原部位隆起变硬、充血发红且伴有明显痛痒症状。

1.6 统计学分析：采用SPSS 22.0软件处理数据并分析。计量资料均采用（x?±s）表示，采用两因素重复测量方差分析进行比较[4]，TGF-β1水平采用t检验进行比较。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1 三组治疗前后VAS评分比较：三组治疗前后VAS评分组间无显著差异（P＞0.05），随着时间的增加三组VAS评分均逐步降低，差异具有统计学意义（P＜0.05）。对照1组、对照2组以及观察组治疗后VAS评分均低于本组治疗前，差异具有统计学意义（P＜0.05）。三组VAS评分在治疗前、治疗1个月时及治疗2个月时差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗3个月时三组VAS评分对照2组＞对照1组＞观察组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.2 三组治疗前后VSS评分比较：三组治疗前后VSS评分组间上无显著差异（P＞0.05），随着时间的增加三组VSS评分均逐步降低，具体表现为治疗前＞治疗1个月＞治疗2个月＞治疗3个月，差异具有统计学意义（P＜0.05）。三组VSS评分在治疗前及治疗1个月时差异无统计学意义（P＞0.05），治疗2个月及治疗后3个月观察组VAS评分均显著低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 三组治疗前后血清TGF-β1水平比较：三组治疗前血清TGF-β1水平比较均差异无统计学意义；三组治疗后血清TGF-β1水平降低，差异具有统计学意义（P＜0.05）；治疗后对照2组与对照1组比较未见统计学差异，治疗后观察组血清TGF-β1水平均低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

2.4 三组不良反应比较：对照1组出现1例患者瘢痕萎缩、色素沉着，1例注射部位出现血肿，后自行吸收；对照2组出现1例患者皮肤红肿、红斑，2周后自行消退，1例表面水疱，结痂后7 d自行脱落。观察组无不良反应发生。三组不良反应对比无统计学意义。

2.5 三组复发率比较：随访1年后，对照1组共2例复发，复发率20%；对照2组有3例复发，复发率30%；观察组有1例复发，复发率10%。观察组复发率低于对照组。

2.6 典型病例：观察组典型病例见图1。

3  讨论

皮肤作为人体最大的器官常因外界各种因素产生损伤，常伤及真皮深层及以下。愈合过程中需要较多的纤维细胞、炎性介质等刺激真皮的中下层及皮下组织，使局部成纤维细胞功能活跃，合成较多的胶原纤维以修复损伤，从而形成瘢痕。在个别患者或者特别的部位，成纤维细胞功能较活跃亢进，在局部合成大量的胶原纤维，形成病理性瘢痕，包括增生性瘢痕与瘢痕疙瘩，属于难治性疾病之一。目前病理性瘢痕的治疗效果不稳定，且无特效的治疗方法[9]。现临床上采用多种方法联合治疗，手术切除仍是主流方法，手术必然会产生切口。此外，一部分患者仍会复发，会进一步增大瘢痕面积[10]，还有部分患者惧怕手术。因此，本研究选择点阵CO2激光联合瘢痕内注射曲安奈德和5-氟尿嘧啶混合液治疗病理性瘢痕，此方法效率高、复发率低、并发症少。

点阵CO2激光治疗主要用于较厚病理性瘢痕[11]。通过点阵产生多个柱状微型热损伤区域，对凹凸不平的瘢痕组织进行气化，以减轻瘢痕内张力，可抑制瘢痕內新生血管的形成、TGF-β1分泌及成纤维细胞增殖活性[12]。同时可作用于较深的正常组织，启动组织修复程序，残存的皮肤组织被刺激后使胶原重组，弹力纤维排列有序，进而使瘢痕内的杂乱结构规则，起到修复机体的作用，达到缩小瘢痕组织的效果。

曲安奈德是一种肾上腺皮质激素，为长效糖皮质激素，具有强而持久的抗炎作用，可以明显改善病理性瘢痕的痛痒等症状。其作用机制为抑制TGF-β1的转化及表达，进而抑制病理性瘢痕的生长，使其逐渐萎缩、软化，甚至退化。还可以对直接抑制成纤维细胞DNA，并加快胶原分解，促使瘢痕组织萎缩[13]。氟尿嘧啶是一种传统的抗肿瘤药物[14]，是一种嘧啶类似物，属于抗代谢药，其通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成，对RNA的合成也有一定一致作用。氟尿嘧啶可干扰蛋白质合成，其作用于细胞的各个时期，从而减少细胞增殖。在病理性瘢痕中，氟尿嘧啶可以降低成纤维细胞的活性，抑制成纤维增殖，选择性阻断胶原合成[15]。还可抑制Ⅰ型胶原蛋白和TGF－β1的表达，减少成纤维细胞的增殖[16]。氟尿嘧啶联合曲安奈德局部注射治疗病理性瘢痕时有协同作用，可减少单一使用时氟尿嘧啶的浓度，降低皮肤坏死、破溃等并发症发生率，且能有效软化瘢痕，缩小瘢痕，改善痛痒等症状，治疗安全、有效、复发率低[17]。诸多国内外文献[18-19]也说明了氟尿嘧啶与糖皮质激素联合注射治疗病理性瘢痕的安全有效性，临床效果远远超过单一应用糖皮质激素，但药物注射治疗时，有时可能诱皮肤发生萎缩、色素改变、局部坏死、内分泌失调等。

本研究中应用低浓度（2.5%浓度）氟尿嘧啶和曲安奈德联合点阵CO2激光治疗病理性瘢痕，结果显示三组治疗前后VSS、VAS和TGF－β1分值均明显降低，且观察组均优于对照组。TGF-β1是人体内重要的损伤修复因子，当人体出现皮损及炎症时会反应性增高，观察组TGF-β1水平显著降低表明观察组疗效优于对照1组、对照2组。可能是因为观察组先行点阵CO2激光治疗，通过光电作用形成柱状的微损伤区域，后注射氟尿嘧啶、曲安奈德混合液，可直接将药物更均匀迅速地作用于瘢痕，使瘢痕软化变小进而萎缩，减少色素改变，对瘢痕创伤小，可使损伤愈合速度加快，缩小炎症反应范围。低浓度氟尿嘧啶配合曲安奈德局部注射也更好地减少了单一应用氟尿嘧啶的不良反应。观察组随访1年复发率均小于对照组，三者联合治疗增加了远期效果，同时大大改善了传统单一治疗的弊端，可有效修复机体并减少复发率。

病理性瘢痕目前仍没有较好的根治手段，其治疗重点还是围绕在预防与改善层面上。本研究使用点阵CO2激光联合曲安奈德和氟尿嘧啶混合液注射治疗病理性瘢痕，疗效明显，且安全性较高，易操作，方便临床开展治疗。

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[收稿日期]2022-10-14

本文引用格式：汤云阳，林小飞，王嘉欣，等.点阵CO2激光联合曲安奈德和氟尿嘧啶治疗病理性瘢痕疗效观察[J].中国美容医学，2023，32（5）：112-116.