基于文献分析的非酒精性脂肪肝中医证型分布特点

李晓静　赵瑜　冯琴　胡义扬

摘要 目的：对现有数据库资料进行挖掘，研究非酒精性脂肪肝（NAFLD）的中医证型分布。方法：检索国内外2000年1月至2021年5月已发表的NAFLD中医证候的临床研究文献，筛选符合纳排标准的文献并构建数据库。运用Excel表统计数据库中所有NAFLD证型频率及证型构成比;对数据库中采用同一NAFLD中医证候诊断参考标准，异质性较小的文献数据运用Stata16.0进行Meta分析计算NAFLD证型合并构成比。结果：共纳入110篇文献进行中医证候频率及证型构成比的分析。其中NAFLD中医证型频率>10%的证型（由高到低）为：湿热内蕴证、痰瘀互结证、肝郁脾虚证及痰湿内阻证;证型构成比>10%的证型（由高到低）为：湿热内蕴证、肝郁脾虚证、痰湿内阻证和痰瘀互结证。统一NAFLD证候诊断标准2011年《非酒精性脂肪性肝病的中西醫结合诊疗共识意见》后选取8篇文献进行Meta分析。NAFLD证型合并构成比>10%的证型（由高到低）为：痰湿内阻证合并构成比为28%，95%CI为0.26～0.30、肝郁脾虚证合并构成比为25%，95%CI为0.23～0.28、湿热蕴结证合并构成比为20%，95%CI为0.18～0.22和肝郁气滞证合并构成比为15%，95%CI为0.13～0.16。结论：结合文献分析和Meta分析结果提示痰湿内阻证、肝郁脾虚证、湿热内蕴证是NAFLD主要的证型。

关键词 非酒精性脂肪肝;中医证候;证型分布;数据挖掘;Meta分析

Traditional Chinese Medicine Syndrome Types of Nonalcoholic Fatty Liver Disease Based on Literature Data Mining

LI Xiaojing1，ZHAO Yu1，2，3，FENG Qin1，2，3，HU Yiyang1，2，3

（1 Institute of Hepatology，Shuguang Hospital，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China; 2 Shanghai Clinical Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China; 3 Key Laboratory of Liver and Kidney Diseases，Ministry of Education，Shanghai 201203，China）

Abstract Objective：To study the distribution of traditional Chinese medicine（TCM） syndromes of nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD） by mining the existing database data.Methods：The literature of clinical research on TCM syndromes of NAFLD published from January 2000 to May 2021 was retrieved.The literature that met the standards of NAFLD was screened out，and a database was constructed.The frequency and proportion of cases of all NAFLD syndromes in the database were analyzed by Excel table.Stata16.0 was used to conduct a single rate meta-analysis of literature data that adopted the same TCM syndrome diagnosis reference standard for NAFLD and had little heterogeneity.Results：A total of 110 papers were included.The frequency of TCM syndromes of NAFLD with a proportion of more than 10% was ranked from high to low as follows，syndrome of dampness-heat accumulation，syndrome of phlegm-blood stasis inter-junction，syndrome of liver stagnation and spleen deficiency，and syndrome of phlegm-dampness internal obstruction.The number of syndromes with syndrome types that accounted for more than 10% of the syndromes were syndrome of internal dampness-heat，syndrome of liver stagnation and spleen deficiency，syndrome of phlegm-dampness internal obstruction，and syndrome of phlegm-blood stasis inter-junction.Eight papers were selected for Meta-analysis after unifying the criteria for syndrome diagnosis and treatment of NAFLD in 2011 Consensus Opinions on the Diagnosis and Treatment of Non-alcoholic Fatty liver Disease with Integrated Chinese and Western Medicine.The syndrome types with a ratio>10% were syndrome of phlegm-dampness internal obstruction（0.28 95%CI 0.26 to 0.30），syndrome of liver stagnation and spleen deficiency（0.25 95%CI 0.23 to 0.28），syndrome of dampness-heat accumulation（0.20 95%CI 0.18 to 0.22），and syndrome of liver depression and qi stagnation（0.15 95%CI 0.13 to 0.16）.Conclusion：Combined with literature analysis and Meta-analysis，it is suggested that the syndrome of phlegm-dampness internal obstruction，syndrome of liver stagnation and spleen deficiency，and syndrome of dampness-heat accumulation are the main syndromes of NAFLD.

Keywords Nonalcoholic fatty liver disease; TCM syndrome types; Distribution of syndrome type; Data mining; Meta-analysis

中图分类号：R256.4文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2023.02.020

随着人们生活水平的不断提高，非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）的发病率和流行率迅速上升，成为了国际上最常见的肝脏疾病之一，全球发病率约为25%，亚洲约为27%［1］，我国NAFLD患病率自2008年以来激增，至2018年为29.2%［2］。目前虽然有超过60多种药物正在进行临床试验（Ⅱ期、Ⅲ期）［3］，仍没有直接治疗NAFLD的特定药物，NAFLD治疗药物的研究仍是一国际热点。NAFLD是一种复杂的、系统性的代谢性疾病，这提示单一靶点治疗的药物难以满足多元的治疗目标，而中医药多成分、多途径、多靶点治疗NAFLD的运用越来越广泛［4］。除壳脂胶囊首个上市治疗NAFLD的中成药外［5］，院内制剂、经验方和辨证论治等为NAFLD患者提供了多种可选择的治疗方式［6］。

辨证论治是中医治疗疾病的核心，是中医的特色与精髓，中医证候质量控制的优劣也可直接影响中药新药疗效的评审，因此准确掌握疾病的证候特点对中医药治疗NAFLD疾病具有重要意义［7］。中医对NAFLD病机病证的认识起步较晚，在不断的认识和积累过程中，近年来发展快速。因此，基于文献进展分析总结归纳NAFLD中医证候分型特点，對与推动、建立和更新NAFLD规范的证型标准具有重要的意义。本研究不仅较既往研究纳入更多更新的文献［8-11］，在对纳入文献NAFLD证型频率及证型构成比统计的同时，对异质性较小的文章进行Meta分析，合并分析各证型分布情况。

1 资料与方法

1.1 文献检索 国内文献主要检索国家知识基础设施数据库（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中国学术期刊数据库（China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊数据库（Chinese Citation Database，CCD）;国外文献主要检索Pubmed、Web of Science、Springer数据库。中文文献检索词：“非酒精性脂肪性肝病”“非酒精性脂肪肝”“中医”“中药”“中西医结合”“证”。外文文献检索词：“non-alcoholic fatty liver disease”“non-alcoholic hepatic steatosis”“NAFLD”“traditional Chinese medicine”“TCM”“syndrome”。检索文献时间为2000年1月至2021年5月。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 1）临床随机对照试验、前瞻性队列研究、回顾性队列研究。2）NAFLD中医证候分型研究的文献资料或涉及中医、中西医结合方法辨证分型治疗NAFLD的临床研究的文献资料。3）国内省级以上期刊发表的中文文献;4）具有原始数据。

1.2.2 研究对象 研究中明确诊断为NAFLD患者。

1.2.3 干预措施 研究中对于NAFLD患者的干预措施无限制。

1.2.4 质量评价标准 Meta分析文献质量评价采用美国卫生保健质量和研究机构（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推荐的评价标准，通过资料来源、纳入标准、观察时间、研究对象是否连续、评价者的主观因素、质量控制等方面进行评分［12］。若文献质量低劣，则予以排除。

1.3 排除标准 1）单一或选择性证型研究;2）研究人群有除NAFLD外的慢性肝脏疾病如酒精性脂肪肝、慢性乙型肝炎、肝硬化、肝癌等或明确指出NAFLD合并其他疾病。3）研究单一年龄段NAFLD患者的研究。4）试验设计不合理、统计方法不恰当;重复发表或者数据不详尽的文献。

1.4 诊断标准 1）“NAFLD证型频率及证型构成比”分析中NAFLD诊断标准为参考任意NAFLD的诊断标准。2）Meta分析中NAFLD诊断标准为，2011年《非酒精性脂肪性肝病的中西医结合诊疗共识意见》［13］。

1.5 资料提取 由2位研究者独立检索所需要文献，按照纳入和排除准筛选文献，有任何分歧难以判定是否纳入，由第3位研究者协商并达成共识。确定纳入文献后，提取文章NAFLD中医证候参考标准、中医证候分型及各证型患者数量。纳入资料不全者，则联系作者获取或者予以排除。

1.6 统计分析 数据采用双人双机录入，运用Excel软件对文献中所涉及的中医证型频率及证型构成比进行统计分析。对符合Meta分析的研究文献采用Stata16.0软件进行单组率的Meta分析，χ2检验和I2检验对纳入研究异质性进行检验，选择Meta分析模型，得到证型合并构成比率（Rate）及其95%置信区间（Confidence Interval，CI）表达效应值。对异质性显著的研究应用Stata16.0软件进行亚组分析予以消除;若异质性原因不明，采用敏感性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检索文献714篇，阅读题目和摘要初步筛选后剩余174篇，剔除单一性别、年龄文献22篇，合并酒精性脂肪肝、高血压、糖尿病、动脉粥样硬化等其他疾病文献36篇，重复文献6篇，最终得到文献110篇，均为中文文献。纳入病例总数为23 736例，涉及中医证型共67种（含复合证型）。NAFLD中医证候诊断参考标准共有31种，4篇文章未明确说明参考标准，6篇文章自拟证型标准。对研究项目中采用的中医证候诊断标准进行统计，其中首项参考同一标准文献数量≥5项的结果见表1。仅参考2011年《非酒精性脂肪性肝病的中西医结合诊疗共识意见》［13］的研究共有11项，排除合并2型糖尿病（1项）、颈动脉粥样硬化（1项）及单一研究青年NAFLD（1项）后，有8项研究［20-27］，共计1 520例符合纳入Meta分析，具体研究基本信息见表2。

2.2 基于文献分析的NAFLD中医证型频率 通过分析不同文献参考标准中辨证标准中各证型主证与次证，将出现频次较少证型合并于出现频次多的证型中：“湿热蕴结”“湿热内阻”“湿热困脾”合并于“湿热内蕴”;“痰湿瘀阻”“痰瘀阻络”合并于“痰瘀互结”;“痰浊壅阻”“痰浊内阻”“湿浊内停”合并于“痰湿内阻”;“脾虚湿滞”“脾虚湿蕴”“脾虚湿盛”合并于“脾虚湿阻”;“肝气郁结、肝气郁滞”合并于“肝郁气滞”;“肝肾阴亏”“肝肾亏虚”“肝肾阴虚”合并于“肝肾不足”;“脾肾亏虚”合并于“脾肾两虚”;“其他、无证可辨”合并于“未定型”;“阴虚内热”合并于“阴虚热盛”，合并后共有47种证型。其中占比>10%的证型为湿热内蕴、痰瘀互结、肝郁脾虚、痰湿内阻证，共计317次，占60.84%;频次排名前10位证型为湿热内蕴、痰瘀互结、肝郁脾虚、痰湿内阻、肝郁气滞、脾虚湿阻、肝肾不足、肝肾阴虚、气阴两虚证，共计434次，占83.3%。中医证型频次≥3次的证型及其占比见表3。

2.3 基于文献分析的NAFLD中医证型构成比 NAFLD证型例数>100例的证型中，证型例数占比>10%的为湿热内蕴、肝郁脾虚、痰湿内阻和痰瘀互结证，共计15 411例，占64.93%;排名前10位的为湿热内蕴、肝郁脾虚、痰湿内阻、痰瘀互结、肝郁气滞、肝肾不足、脾虚湿阻、脾虚失运、肝肾阴虚、气阴两虚证，共计20 980例，占88.39%。见表4。

2.4 基于单组率Meta分析的NAFLD中医证型合并构成比

2.4.1 痰湿内阻证 纳入8项研究有明显的异质性（I2=66.9%，P=0.004）［20-27］，敏感性分析将涂燕云等［27］排除后，余下7项研究采用固定效应模型分析（I2=0%，P=0.847）［20-26］，结果显示合并后的痰湿内阻证在NAFLD中的合并构成比为28%（95%CI为0.26～0.30，P<0.001）。见图1。

2.4.2 肝郁脾虚证 纳入8项研究有明显的异质性（I2=75.7%，P<0.001）［20-27］，敏感性分析将张艳彬［21］和王小玉［25］排除后，余下6项研究采用固定效应模型分析（I2=0%，P=0.978）［20，22-24，26，27］。结果显示合并后的肝郁脾虚证在NAFLD中的合并构成比为25%（95%CI为0.23～0.28，P<0.001）。见图2。

2.4.3 湿热内蕴证 纳入8项研究无明显的异质性（I2=3.3%，P=0.404）［20-27］，采用固定效应模型分析，结果显示合并后的湿热蕴结证在NAFLD中的合并构成比为20%（95%CI为0.18～0.22，P<0.001）。见图3。

2.4.4 肝郁气滞证 纳入8项研究有明显的异质性（I2=77.8%，P<0.001）［20-27］，敏感性分析将涂燕云等［27］排除后，余下7项研究无异质性（I2=49.6%，P=0.064）［20-26］，采用固定效应模型分析，结果显示合并后的肝郁气滞证在NAFLD中的合并构成比为15%（95%CI为0.13～0.16，P<0.001）。见图4。

2.4.5 痰瘀互结证 纳入8项研究无明显的异质性（I2=0%，P=0.836）［20-27］，采用固定效应模型分析，结果显示合并后的痰瘀互结证在NAFLD中的合并构成比为7%（95%CI为0.06～0.08，P<0.001）。见图5。

3 讨论

中医证候的诊断是一个非线性的、多阶段多维度的、且可以无限组合的、复杂的庞大系统［28］，因此不同研究者对于证候分型的判定及表述纷繁复杂，这也给中医证候的研究带来巨大困难。国内专家就NAFLD的中医证型规范进行多次研讨，这也提示中医证候的统一是中医药信息化、国际化的重要前提。

本研究结果显示，研究中NAFLD中医证候分类参考的标准种类众多，但参考最多的2002年《中药新药临床床研究指导原则》［18］及2011年《非酒精性脂肪性肝病的中西医结合诊疗共识意见》［13］，其标准中提出的证型：肝郁脾虚、湿热内蕴证/湿热蕴结、痰瘀互结和痰湿内阻证在NAFLD证型频率占比均>10%。NAFLD证型出现频率较高的是湿热内蕴证19.98%、肝郁脾虚证18.41%、痰湿内阻证14.72%、痰瘀互结证11.82%，这与之前李志国等［8］的研究结果证型例数排序大致相符，但占比有明显不同，这可能与纳入文献的数量及不同证型合并方法以及参考的中医证候诊断标准不同有关。由于不同文献之间的异质性较大，总结归纳NAFLD的中医证型分布应根据统一标准进行分析。因此本研究将仅以2011年《非酒精性脂肪性肝病的中西医结合诊疗共识意见》［13］作为唯一诊断标准，排除合并其他疾病的文章进行单组率的Meta分析，纳入异质性较小8篇文献［20-27］，文章发表偏倚检验也提示纳入的文献可能不存在发表偏倚。另外对纳入的8篇文献中每一个证型进行异质性检验，并通过敏感性分析排除异质性较大的研究，以降低结果偏倚。纳入的8篇文献中湿热证、痰瘀互结证单组率的Meta分析结果提示NAFLD患者中证型合并构成比最高的是痰湿内阻证、肝郁脾虚证，其次是湿热内蕴证、最少的是肝郁气滞证和痰瘀互结证。综合频数统计分析和单组率的Meta分析结果提示，痰湿内阻证、肝郁脾虚证、湿热内蕴证是NAFLD的主要證型。通过比较23 736例NAFLD患者证型构成比，及采用统一诊断标准的1 520例NAFLD患者证型合并后的构成比，我们不难发现NAFLD患者的中医证型较为分散，且中医证型的比率也因参考标的不同而存在明显差异。因此NAFLD中医证型标准有待进一步统一和完善，只有中医证候分型诊断标准统一，才有利于中医药对NAFLD可重复性和可比的性研究。

利益冲突声明：无。

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（2021-05-18收稿 本文编辑：刘强）

基金项目：国家自然科学基金重点项目（81830119）;上海市申康三年行动计划项目（SHDC2020CR2049B）作者简介：李晓静（1996.01—），女，硕士研究生在读，研究方向：中医药治疗慢性肝病，E-mail：lixiaojingyixue@163.com通信作者：胡义扬（1962.08—），男，博士，教授，研究方向：中医药治疗慢性肝病，E-mail：yyhuliver@163.com