2010—2021年糖尿病溃疡发病机制的研究热点与趋势分析

张筱杉，程志新，王冠，季博

糖尿病溃疡（diabetic ulcer，DU）是极具代表性的慢性难愈性溃疡，其高致残和致死率严重威胁人类的健康安全，是国内外研究者关注的热点疾病。目前，DU 的发病机制尚不明确，可能与晚期糖基化终末产物增加、角质形成细胞的增殖、分化、迁移，血管疾病、免疫抑制等有关［1］。因此，深入开展DU发病机制的研究，对预防、诊治DU具有重要意义。

近年来，研究者已从基因、蛋白质等角度进行多层次探索，对DU 发病机制的研究不断深入。但文献成果较为分散，迄今缺乏系统地归纳和整理。本研究拟借助CiteSpace 可视化数据分析平台，对近10 年发表的有关DU 发病机制的文献进行总结，挖掘不同研究间的相关性，探讨DU 的研究现状、热点及发展趋势，旨在头脑风暴中为研究者精准筛选研究目标，减少科研时间，为该领域的进一步探索提供新思路。

1 资料与方法

1.1 数据来源数据均来源于Web of Science 核心合集数据库，以TS=（“diabetic ulcer”）AND TS= （“pathogenesis” OR“mechanism”），引文索引=SCIEXPANDED，时间范围为2010 至2021 年，检索时间为2022 年1 月12 日，纳入文献类型为“Article”“Re‑view”，语种为“English”。共检索到815篇文献。

1.2 方法将Web of Science 数据库检索到的文献以纯文本格式导出，导入Citespace软件去重，最终纳入706篇文献。将Citespace软件时间设置为2010年1月至2021年12月，时间切片为1年，根据不同节点选取合适阈值，图谱裁剪方式设置为Pathfinder，Pruning sliced networks，Pruning the merged network，对文献的作者、国家、机构、期刊、文献、关键词进行分析，探讨DU发病机制的研究现状、热点及趋势。

2 结果

2.1 年度发文量分析2010—2021 年DU 发病机制的研究总体呈现增长趋势。2011—2013 年发文量平稳增长，2013—2014 年有小幅度的下降，但此后至2021 年逐年增长；2018—2020 年为快速增长期，平均每年增长率约28.8%，可见研究者对DU 发病机制的关注热度逐渐提升。见图1。

图1 2010—2021年DU发病机制的研究SCI发文量趋势图

2.2 国家、机构发文量及被引用量分析2010—2021年共70个国家参与了DU发病机制的研究，SCI发文量及被引次数前2 名的国家均为美国、中国，远超其他国家，其中美国以SCI 发文量201 篇，被引次数6 364 次位居榜首。中心性前2 名的国家为英格兰、美国，其中英格兰为0.80，与多国建立了良好的合作关系；中国虽在该领域的研究较为领先，但中心性为0.00，仅与澳大利亚一国合作，合作度较低。见图2。

图2 DU发病机制研究国家合作网络图

2010—2021 年共323 个机构参与了DU 发病机制的研究，以美国、中国的机构占比最高，排名前3位的为迈阿密大学、中山大学、哈佛大学，其中迈阿密大学SCI发文量为14篇，中心性为0.01，被引次数为524 次位居榜首。从整体看，各机构集中发文量少，多数机构仅有1篇文章纳入，且机构中心性均在0.00~0.02波动，机构间合作较少。

2.3 作者发文量及共被引分析2010—2021 年共370 位作者参与了DU 发病机制的研究，SCI 发文量最多的为Aristidis V，共9 篇，累计被引次数617 次，其发表的糖尿病足溃疡（diabetic foot ulcers，DFU）愈合的病理生理机制，血管炎性细胞因子等在DFU 愈合中的作用，被引次数达393次，得到了研究者的认可。此外，以上作者发文的中心性均为0.00，合作度较低，未形成合作群。

对发文作者进行共被引分析，结果显示，共被引文章量前两位的作者为Falanga V、Brem H，被引数分别为125、113 篇，说明其研究在国内外同行中的关注度较高，对DU 发病机制的探索和发展具有重要意义；但两者中心性较低，仅为0.00、0.03。Loots MAM 的中心性为0.28，远高于其他作者，可能处于研究中的核心位置或关键转折点。见图3。

图3 DU发病机制研究作者共被引关系网络图

2.4 期刊共被引分析2010—2021 年共566 个期刊刊登了有关DU 发病机制的研究性文献，其中共被引数前2位的期刊为《伤口修复和再生》（391篇）、《糖尿病护理》（370 篇）；影响因子前2 位的期刊为《新英格兰医学杂志》（91.245）、《柳叶刀》（79.321）；中心性前2 位的期刊为《血管外科学年报》（0.28）、《英国药理学杂志》（0.25）。期刊中涉及较多国际顶级杂志，可见DU 发病机制的相关研究是学者关注的热点领域，并具有较高的影响力，提示研究者在查阅文献时，可针对以上期刊了解最新研究进展，并进行期刊的跟踪和投稿。见表1。

表1 DU发病机制研究共被引数前10位的期刊

2.5 文献共被引分析2010—2021年共589篇有关DU发病机制的参考文献，其中共被引数在首位的参考文献为Armstrong DG 在2017 年发表于《新英格兰医学杂志》的《糖尿病足溃疡及其复发》，共被引频数为50，其以综述的形式探讨了DFU 的发病机制、治疗、管理、预防和复发，对DFU有较好的指导意义。

DU 发病机制研究的文献通过聚类形成了14个聚类模块，聚类模块指数Q=0.844，聚类轮廓性指数 S=0.919，提示聚类是合理的。结果显示：①聚类模块中涵盖文献数量前2 位的模块名称为糖尿病伤口治疗（103 篇），负压伤口治疗（101 篇）；②干细胞、脂肪干细胞、高压氧聚类模块内文献生成时间较早，为2005 年，但近5 年内较少被引用；③负压伤口治疗、糖尿病伤口治疗、细胞机制聚类模块内文献生成时间大多在2015—2020 年间；④共被引数前3位的模块为糖尿病伤口治疗（214次）、负压伤口治疗（207 次）、机械科学方法（170 次），大多集中在2013—2017年间。见表2。

表2 DU发病机制研究文献最大的6个集群情况

2.6 关键词共被引分析2010—2021 年共391 个有关DU 发病机制的关键词。除糖尿病足溃疡、机制外，伤口愈合、表达、生长因子、血管生成等为DU发病机制研究的热点，这些研究大多集中在2010年，见表3。

表3 DU发病机制研究共被引数前10位的关键词

DU 发病机制研究的关键词通过聚类形成了18个聚类模块，聚类模块指数Q=0.743，聚类轮廓性指数S=0.852，提示聚类是合理的。结果显示：①聚类模块中涵盖文献数量前2位的模块名称为糖尿病足溃疡（396 篇）、抗氧化溶胶-凝胶（276 篇）；②抗氧化溶胶-凝胶、人脂肪细胞、糖尿病足溃疡等多数模块中的文献生成时间在2015 年之前，近5 年内研究较少。见表4。

表4 DU发病机制研究关键词最大的7个集群情况

突现词是指在短时间使用频次突然增加的术语，根据突现词的变化可判断其研究领域的前沿与趋势［2］。本研究通过突现分析得到16 个突现词，按突现词出现的起止时间可分为3 类：①2010—2013年为糖尿病、压力、溃疡、一氧化氮合酶；②2011—2016 年为鼠、内皮祖细胞、矩阵、模型、基质细胞、上皮细胞、细胞外基质、伤口修复；③2018—2021 年为金黄色葡萄球菌、组织修复、细胞凋亡、炎症。

3 讨论

3.1 研究现状2010—2021 年DU 发病机制的研究总体呈现增长趋势，提示研究者对DU 发病机制的关注热度逐渐提升。其中，美国与中国两国SCI发文量和被引次数远高于其他国家，但国际合作较少，英格兰影响力较高，并与多国间呈现良好的合作态势。从国际机构角度分析，迈阿密大学、哈佛大学、多伦多大学等高校研究较为集中，我国的中山大学、上海交通大学、南方科技大学亦对DU 发病机制的关注度较高，但国际及国内机构普遍存在合作少的现状，未来在合作度方面有很大的提升空间。

在发文作者中，Aristidis V 为SCI 发文量和被引次数最高的作者，其以成纤维细胞、肥大细胞为研究靶点，构建了慢性伤口愈合的三维模型，从细胞学角度阐明了慢性伤口难愈的相关机制，为DFU 的治疗和预防策略奠定基础［3-4］。在发文期刊中，《伤口修复和再生》《糖尿病护理》《公共科学图书馆》共被引频数较高，一些国际顶级杂志如《柳叶刀》《新英格兰医学杂志》对DU 发病机制的研究均有涉及，可见该领域在目前研究中热度较高。

通过文献的共被引及聚类分析，可了解DU 发病机制领域研究的知识基础［5］。在参考文献中，Armstrong DG 发表的《糖尿病足溃疡及其复发》一文探讨了DFU 的发病机制、治疗、管理、预防和复发，共被引频数最高，在研究中地位突出［6］。文献经聚类得到了目前值得关注的三个模块，即干细胞、负压伤口治疗、脂肪干细胞。其中，干细胞疗法可增强伤口的愈合机制，如加快血管生成、改善神经缺血和炎症、促进胶原蛋白沉积等，在DFU 领域具有广阔的前景，干细胞的修复特性在降低DFU 的截肢率中有重要意义［7］。负压伤口治疗（negative pres‑sure wound therapy，NPWT）通过施加低于大气压的压力，进一步控制创面感染、改善局部组织灌注、促进肉芽生长和组织修复，已成为DFU 的辅助治疗手段［8］。

3.2 研究热点与趋势关键词是对文献的高度概括和凝练，分析文献关键词可挖掘该领域的研究热点及核心内容［9］。DU 发病机制研究的关键词以“DFU”“机制”为核心，并涉及“伤口愈合”“表达”“生长因子”“血管生成”“氧化应激”等，可见基于分子生物学、细胞生物学角度探讨DU 发病机制是研究的热点。相关研究证实，伤口愈合受糖尿病中多种指标的影响，如生长因子失调，巨噬细胞、成纤维细胞、角质形成细胞的增殖和迁移，胶原蛋白沉积，表皮屏障功能等［10-11］。重组表皮生长因子为DFU 病人的伤口愈合提供安全有效的条件［12］。成纤维细胞生长因子通过其特异性受体介导血管生成、伤口愈合、代谢调节和胚胎发育等多种过程，能刺激成纤维细胞的血管生成和增殖，在DFU 治疗中有良好疗效［13］。除此以外，Qian 等［14］通过生物信息学分析发现了与DFU 相关的关键中枢基因，包括MYL3、ACTN2、DMD、PDLIM3、LDB3、MYH1、MYOM2、MYOT、CASQ2、CAPN3，这些基因富含分子功能，如心肌细胞、扩张型心肌病和紧密连接通路中的肾上腺素能信号，可能在DFU 炎症反应的激活中发挥作用。在此基础上，Saik 等［15］认为JAK-STAT、MAPK和蛋白激酶B信号通路与糖尿病并发症和缺氧反应密切相关。Pichu 等［16］发现miR-210 参与DFU 的分子反应，并通过直接靶向HIF -1α 和抑制HIF-1α 下游通路来抑制缺氧诱导的细胞凋亡，影响DFU 伤口愈合。

关键词突现可判断研究领域的前沿与趋势。本研究中最值得关注的为2019—2021 年的组织修复、细胞凋亡、炎症等突现词，可预测DU 发病机制研究的未来趋势。细胞凋亡也称为程序性细胞死亡，它将导致特征性细胞变化，如细胞收缩、核碎裂、染色质浓缩和染色体DNA 碎裂［17］。在伤口愈合过程中，细胞凋亡负责清除炎症细胞和肉芽组织演变成瘢痕组织，而DM 病人的血糖水平升高影响细胞凋亡，使伤口愈合受损或其他靶器官受累［18］。炎症是先天免疫系统抵抗入侵者的一种防御机制。DFU 的特点是持续发生的炎症，中性粒细胞和巨噬细胞等免疫细胞通过细胞外陷阱和失调的巨噬细胞极化参与 DFU 的炎症阶段，从而延迟伤口愈合［19］。因此，随着研究的不断深入，细胞凋亡、炎症、修复等是DU发病机制研究的重要方向。

综上所述，本研究基于CiteSpace 软件对2010—2021 年Web of Science 核心合集数据库中有关DU发病机制的研究进行可视化分析，探讨了其研究现状、热点及前沿趋势，为该领域的进一步研究拓展新方向。在未来研究中，可将数据库扩展至中国知网、万方等，深入挖掘国内研究的现状，加速推动DU发病机制研究的发展。