强直性肌营养不良一家系5例报告并文献复习

张申，寿纪菲，杨朝燕，张帅，郭亚珂

强直性肌营养不良（myotonic dystrophy，DM）是一组多系统受累的常染色体显性遗传病，以肌无力、肌萎缩、肌强直等骨骼肌受累为主。本研究对郑州大学附属郑州中心医院2019 年4 月收治一家系确诊的5例DM病人的临床特点进行分析，旨在提高对DM的诊断水平。

1 临床资料

先证者Ⅱ3，男性，47 岁，10 年前无明显诱因出现四肢无力，伴肌强直，主要表现为双上肢活动不灵活，精细动作笨拙，持续握拳后不能立即将手松开，重复数次后才能放松，行走稍拖地，易出汗，主要为头部大汗，无肢体麻木、肢体抽搐、肌肉跳动等，病情呈进行性加重。近4年出现言语不清，口角流涎、咽喉部分泌物增多，症状持续不缓解。查体：神志清，精神差，面容瘦长，双侧颞肌、咬肌萎缩，秃发，面部汗多，咽腔充血，双肺呼吸音粗，轻度构音障碍，悬雍垂居中，伸舌居中，咽反射正常，吞咽未见异常，双手握拳后不能立即将手松开，需重复数次后才能放松，双侧三角肌、骨间肌萎缩，肱二头肌叩击可见肌球形成，四肢肌张力稍降低，双上肢近端肌力Ⅳ+级，双手握力Ⅲ+级，双下肢近端肌力Ⅳ+级，远端肌力Ⅳ级，四肢腱反射减弱，双侧感觉、共济试验未见异常，病理征阴性，双足下垂，跨阈步态。辅助检查：心肌酶：肌红蛋白：154.4 µg/L，肌钙蛋白I：0.00 µg/L，肌酸激酶同工酶：2.8 µg/L；肝功能：丙氨酸氨基转移酶：71 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶：45 U/L，碱性磷酸酶：147 U/L，乳酸脱氢酶：330 U/L，α 羟丁酸脱氢酶：258 U/L；血脂：总胆固醇：6.62 mmol/L，三酰甘油：2.19 mmol/L，高密度脂蛋白：1.50 mmol/L，低密度脂蛋白：4.02 mmol/L，载脂蛋白A1：1.66 g/L；空腹血糖：3.41 mmol/L；肿瘤标志物细胞角蛋白19 片段测定：3.35 µg/L；同型半胱氨酸：21.2 µmol/L。眼科检查有白内障和视网膜动脉硬化。心电图：频发室早，Ⅱ度窦房传导阻滞。肌电图：拇短展肌、胫前肌静息状态下可见肌强直电位发放，轻收缩可见运动单位动作电位波幅降低、时限缩短，符合肌源性损害改变。双侧尺神经运动传导速度减慢；双颈神经H 反射未引出。双下肢运动诱发电位皮层刺激时未引出波形。双下肢深感觉传导通路双侧P40 潜时延迟。重复电刺激（右侧小指展肌记录）在高频阶段出现递减现象。基因检测：DMPK 基因3´端非编码区CTG 三核苷酸重复次数大于50 次，诊断为强直性肌营养不良I 型。予苯妥英钠、ATP、叶酸治疗，肌强直稍有改善。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

2 家系调查

该家系成员共12人，其中5人为DM（男4人，女1人），成员非近亲婚配，家系谱见图1。先证者父亲Ⅰ1，四肢无力、肌强直症状多年，斧状脸、秃顶，已去世。先证者哥哥Ⅱ2 有明显肌无力、肌强直症状，斧状脸、秃顶，曾多次因呼吸肌无力就诊于呼吸科。先证者妹妹Ⅱ5 斧状脸，无脱发，肌无力、肌强直症状轻，先证者儿子Ⅲ3因年龄幼小，除轻度肌无力，暂未观察到其他临床表现。

图1 先证者Ⅱ3，男性，47岁，其强直性肌营养不良家系谱

3 讨论

强直性肌营养不良主要分为DM1 型和DM2型［1］。DM1 型也称Steinert 病，是由于DM 激酶（DMPK）基因的3′端非编码区CTG 三核苷酸重复序列异常扩增所致，致病基因位于染色体19q13.3。而DM2型也称为近端肌强直性肌病（PROMM），则是由于锌指蛋白9（ZNF9）或细胞核酸结合蛋白（CNBP）基因中CCTG核苷酸序列重复扩增引起，致病基因位于染色体3q21。目前研究认为发病机制主要为重复RNA 的毒性反应，异常扩增的CUG 或CCUG 在细胞核中异常聚集，影响剪切因子水平，使mRNA剪接缺陷所致，进而引起多系统受累的临床表现［2-3］。

DM1 型是成年人中最常见的类型，发病率较DM2 型高，男性高于女性。DM1 病人主要表现为肌无力、肌萎缩、肌强直；初期以远端肌肉受累为主，表现为手的无力、萎缩，精细动作不能，踝背曲力弱，足下垂；随着疾病进展逐渐累及头面部及近端肌肉，出现吞咽困难、饮水呛咳、上下楼梯困难等症状。颈部肌肉萎缩、头稍前屈，形成“鹅颈”，累及胫前肌肌群出现跨越步态及足下垂表现。颞肌、咬肌无力合并面部肌肉萎缩形成刀削样面容，构成MD独特的“斧头脸”。本研究3 代14 人中5 例发病，均诉有肌无力、肌强直症状。Ⅰ1、Ⅱ2、Ⅱ3、Ⅱ5 均表现为斧状脸。Ⅱ3 有明显的足下垂，行走呈跨阈步态。符合DM病人的典型临床表现［4-5］。

肌强直是该病典型的体征，如用力闭眼不能立即松开，咀嚼时张口困难，叩击大小鱼际肌、肱二头肌等可出现局部肌肉隆起，形成肌球征。肌强直在反复活动后强直症状可有所缓解，称为“热身现象”。目前研究显示，肌强直是由于骨骼肌细胞膜氯离子通道异常，细胞去极化异常，影响肌细胞兴奋性而引起的［6-8］。肌电图是诊断DM的重要辅助检查，典型的肌强直放电对诊断具有重要意义。本组Ⅱ3、Ⅱ5 肌电图提示拇短展肌、胫前肌、三角肌内侧头、股四头肌内侧头安静状态下可见失神经电位，伴肌强直电位发放，呈飞机俯冲样或摩托车发动声音，轻收缩可见复合肌肉动作电位（CMAPs）呈低波幅短时限，大力收缩见早募集，提示肌源性损害，符合DM1 肌电图特征表现。同时有研究显示，在无肌强直症状的亚临床DM 病人中也可见肌强直放电，提示肌电图有助于DM的早期诊断［9-10］。

DM 本质上是一种多系统受累的疾病，大部分成年DM1 病人在早期可有白内障症状，甚至以白内障为首发或唯一临床症状。本组Ⅱ3 眼科检查提示白内障和视网膜动脉硬化。研究显示DM 死亡原因中40%为吸入性肺炎引起呼吸衰竭所致，呼吸系统受累出现肺泡通气不足，呼吸困难；由于肌肉组织营养不良，横纹肌、平滑肌等肌纤维丧失，呼吸肌、膈肌无力，出现排痰困难、误吸，易导致病人肺部反复感染［11-12］。本组Ⅱ2病人因呼吸无力、肺部感染曾多次就诊于呼吸科。DM1 病人对心脏的影响主要是浦肯野系统以及窦房结和房室结，表现为房颤、Ⅰ度或Ⅱ度房室传导阻滞等，本组Ⅱ3 心电图提示：频发室早，Ⅱ度窦房传导阻滞，心脏受累为该病的主要死因之一。肝功能异常也很常见，表现为丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸转移酶及γ-谷氨酸转移酶升高，与本组Ⅱ3相符。DM1病人也会出现代谢紊乱，如引起胰岛素抵抗、胆固醇升高、高三酰甘油血症。本组5例病人血糖正常，2例病人高三酰甘油血症。内分泌受累主要影响性腺的发育，男性多表现为早秃、睾丸萎缩、阳痿，女性表现为不孕、习惯性流产、卵巢功能不全等，男性症状较女性重，本组3例男性病人均出现早秃现象，6例女性暂未发现异常。

研究表明，由于导致DM1 型发病的异常扩增（CTG）n 重复序列是一种不稳定的DNA 序列，使得同一家系在代间传递时，（CTG）n 扩增数量逐代增加，而发病年龄逐代提前，症状逐代由轻到重，即DM1 的“遗传早现”现象［13］。本组Ⅲ3 患儿发病年龄11 岁，Ⅱ2、Ⅱ3、Ⅱ5 发病年龄为20~30 岁，均不同程度累及心脏、内分泌、骨骼肌等系统，其父Ⅰ1 可见斧头脸、脱发，无其他体征，考虑轻型或晚发型。该家系符合“遗传早现”现象。由此可见，成人型DM1第一代病人可能出现无症状或症状轻微而被漏诊，应引起重视，避免延误诊断。

DM 病人的典型骨骼肌病理特点为肌纤维大小不等，形态不一，相嵌分布，由大量核内移、核聚集、核链形成，部分肌原纤维萎缩、肿胀呈肌浆块。国外文献显示［14-15］，确诊的DM病人中肌浆块检出率不足50%，提示，未见到肌浆块形成不能排除该病的可能。ATP 酶染色显示Ⅰ型以肌纤维萎缩为主，Ⅱ型为肌纤维肥大。研究显示CTG 重复数目越多，肌肉病理核内移受累程度越重，间接提示肌肉病理检测的重要性。本组病人未行肌肉病理活检，待随访后完善［16-17］。

基因检测是DM 病人确诊及分型的重要依据。正常人CTG 序列重复扩增拷贝数为5~37 次，而DM病人CTG 序列可扩增至50 到几百个、几千个不等，目前认为CTG 序列重复扩增数目大于50 即为异常［18-19］。本研究中4 例病人基因检测结果提示CTG重复扩增序列拷贝数均大于50，结合典型临床表现，证实为DM1型。

DM 在临床上较为罕见，依据肌强直、肌无力等临床表现，结合肌电图、肌肉活检、基因检测可作出早期诊断。