黄芪多糖提取工艺、化学结构及药理作用的研究进展

杨乾方，王 帆，叶 婷，潘立民

黄芪多糖提取工艺、化学结构及药理作用的研究进展

杨乾方1，王 帆2，叶 婷3*，潘立民4*

1. 黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040 2. 哈尔滨医科大学，黑龙江 哈尔滨 150081 3. 黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江 哈尔滨 150000 4. 黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150000

黄芪多糖（polysaccharides，APS）是黄芪的重要活性成分之一，随着黄芪在临床上的使用越来越广泛，学者对APS的提取工艺、化学结构及药理作用的研究也愈来愈深入。不同的提取工艺对APS的含量和纯度均会产生不同程度的影响，进而对其药理作用的发挥也会有所影响。APS具有调节免疫、抗肿瘤、降血糖、抗衰老和抗炎等药理作用。在全面查阅并梳理文献资料的基础上，对APS的提取工艺、化学结构及药理作用进行综述，并对APS的研究前景进行展望，以期对APS的进一步开发利用和研究提供有效的理论支持。

黄芪多糖；提取工艺；化学结构；免疫调节；抗肿瘤

黄芪始载于《神农本草经》，为豆科植物蒙古黄芪Bge.var.(Bge.) Hsiao和膜荚黄芪(Fisch.) Bge. 的根，其性味甘而微温，归肺、脾两经，具有补气固表、升阳举陷、利尿、排脓、敛疮生肌的功效[1]。现代研究发现，黄芪的化学成分包括多糖类、皂苷类、黄酮类、氨基酸类等物质[2]。作为黄芪主要活性成分之一的黄芪多糖（polysaccharides，APS），具有调节免疫、抗肿瘤、降血糖、抗衰老和抗炎等药理作用，是近年来研究的热点。

目前，对于APS的提取制备方法主要有：水提醇沉法、碱溶提取法、碱醇提取法、酶辅助提取法、超声波提取法和生物发酵提取法等。其中水提醇沉法由于其方法传统，导致皂苷得率不高；碱溶、碱醇提取法由于其提取的废液中富含的碱性物质，不易过滤及浓缩，且大规模使用易造成环境污染，故不适用于工业大批量的生产；酶辅助提取法能有效破损黄芪细胞壁，提高黄芪多糖的渗出量，进而提高提取率；超声波提取法被评估为比传统提取方法更简单、更有效的替代方法，在提高APS的提取率上意义重大；生物发酵提取法是近年来成长起来的一种新技术，具有操作简单、投入成本低、不破坏APS结构、发酵废弃物再利用率高等优点，并且在提取率上远远超过碱溶、碱醇等常规提取方法。

本文主要对APS的提取工艺、化学结构和药理作用的研究进展进行综述，为临床用药提供依据，以期扩大APS的应用范围。

1 黄芪多糖的提取工艺

近年来关于APS的提取工艺研究较多，而不同的提取方法会直接影响APS的提取率[5]。常见的的提取方法有水提醇沉法、碱溶提取法、碱醇提取法、酶辅助提取法、超声波提取法和生物发酵提取法等。

1.1 水提醇沉法

水提醇沉法是一种将黄芪粉末加入到适当比例的水中，在适宜温度下进行煎煮，离心后于上清液中加入无水乙醇析出沉淀得到粗多糖的方法。该法虽然提取流程简便，成本低[6]，但在提取过程中具有提取率低、提取时间长、杂质含量高等弊端。利用水提醇沉法时，乙醇浓度、提取次数、提取时间、温度以及料液配比等是影响提取率的主要因素。有研究[7]采用水提醇沉法对APS进行提取，发现当提取时间是2.5 h，温度为90 ℃，料液配比为1∶8时，APS的提取量最高。宋金军等[8]采用温水提醇沉法，以APS提取量为指标，采用四因素三水平正交试验设计法分组提取，通过经典正交分析法等进一步目标寻优法优化APS提取工艺，结果发现R语言结合神经网络模型处理得到的APS提取工艺为最佳工艺，即乙醇浓度为95%，提取时间是3 h，提取次数1次，料液比为20∶1。

1.2 碱溶提取法与碱醇提取法

碱溶提取法与碱醇提取法都是在碱液中提取多糖，虽在提取率上与温水提醇沉法相比具有一定优势，但在提取的废液中富含的碱性物质，不易过滤及浓缩，且大规模使用易造成环境污染。李红民等[9]分别用水提取、氧化钙水溶液提取和碳酸钠水溶液提取法制备APS，以苯酚硫酸法测定APS含量，结果发现氧化钙水溶液提取率最高为11.7%，碳酸钠水溶液为5.7%，水提取法效率最低为3.6%。有研究[10]按照黄芪的粉体颗粒大小分组，测定各组不同温度、不同料液比、不同乙醇提取倍率水法提取与氧化钙法（氧化钙溶液，pH值为10）提取APS的溶出率，结果发现当料液比为1∶6，提取温度为80 ℃，使用氧化钙溶液提取时APS提取率相对最高，其提取率优于水法提取。田洛等[11]采用碱醇提取法对APS进行提取，实验研究了溶剂pH值、料液比、提取时间、提取温度等因素对APS提取率的影响，结果发现当pH值为12的5%碳酸钠乙醇溶液、料液比为1∶10、提取时间为90 min和提取温度为90 ℃时，APS的提取率最高，为19.15%。

1.3 酶辅助法

生物酶（纤维素酶）能够降解细胞壁中的纤维素和半纤维素，而黄芪细胞壁的主要成分为纤维素。酶辅助法能有效破损黄芪细胞壁，提高黄芪多糖的渗出量，进而提高提取率，此外，酶的作用条件温和，不会破坏多糖的结构，耗能小且多糖提取率较高。徐艳等[12]为了探明纤维素酶对黄芪中APS提取率的影响，在单因素实验基础上，研究了水浴温度、水浴时间和酶加入量3方面因素，结果发现APS最佳的提取条件为在水浴时间1.5 h、水浴温度80 ℃和加入的纤维素酶液体积为20 mL时可使黄芪中APS质量分数最高（9.27 mg/g）。康家胜等[13]通过黄芪酶提和水提时产物的HPLC图谱、提取残渣的扫描电镜和X射线衍射实验考察了纤维素酶对黄芪组织结构和APS的影响。结果表明，纤维素酶不降解APS，仅破坏黄芪粉末中的纤维素，提高细胞的通透性，减小内扩散阻力，从而有利于APS的提取。

1.4 超声波提取法

超声波根据利用能量使物体发生剧烈震动，使物体分解成极细小的颗粒的原理，可以作用于黄芪组织或细胞，进而将黄芪细胞的细胞壁和细胞膜震碎，使细胞内溶物流出，从而提高APS的提取率。此外，超声波提取法被评估为比传统提取方法更简单、更有效的替代方法。一项研究[14]利用超声波提取法从黄芪中提取APS，应用正交试验法优化提取条件，并采用超氧阴离子和（1,1-diphenyl-2-picryl- hydrazyl radical，DPPH）自由基体系对APS的抗氧化活性进行研究。结果表明APS提取的最佳条件为固液比1∶20、超声提取时间12 min、超声功率65 W、超声提取温度60 ℃，最终提取率为8.75%。孙英华等[15]在APS的超声提取工艺研究中发现，利用超声提取法可缩短APS的提取时间，提高提取效率，其中最佳的提取条件为，超声时间25 min，料液比1∶25，提取温度30 ℃，所提取的APS质量分数可达4.92%。李利红等[16]以蒙古黄芪为材料，对用循环超声辅助法提取APS的工艺进行优化，按照最佳工艺提取不同产地和品种的APS，结果发现在提取时间为40 min，提取功率1000 W，超声时间/间隙时间比值1∶1时为最佳提取工艺，多糖提取率最高可达11.44%。刘杨等[17]采用苯酚-硫酸法，以APS含量为指标，考察提取方式、料液比、提取时间、醇沉浓度对APS提取率的影响。结果发现APS的最佳提取工艺为：超声提取70 min，料液比1∶20，70%乙醇沉淀。陈寿妮等[18]对APS提取方法进行了筛选，研究发现超声提取法的提取效率高于水提醇沉取法和碱水提醇沉法，且最佳提取条件为超声波功率300 W，提取温度50 ℃，料液比1∶30，提取次数为4次。具体结果详见表1。

表1 黄芪多糖超声波提取法结果总结

1.5 生物发酵提取法

微生物具有个体小，繁殖能力强的特点，对细胞壁有显著破碎效果[19]，而生物发酵技术就是利用微生物对黄芪细胞的细胞壁进行消化破碎，使细胞内的黄芪多糖流出。与传统的提取工艺相比，生物发酵提取法的APS提取率远远超过碱醇提取法、超声波提取法等常规方法，且具有操作简单、投入成本低、不破坏APS结构、发酵废弃物再利用率高等优点。陈弘等[20]在一项以黑曲霉为出发菌株，黄芪提取液为唯一碳源进行生物转化的研究中发现，在起始pH值5.0、发酵温度30 ℃、摇床转速180 r/min的条件下发酵6 d，APS含量最高，为（2.473±0.062）g/L，并且发酵前后黄芪多糖的结构没有发生较大变化。一项研究[21]通过单因素实验分别评价了发酵时间、发酵温度、接菌量和pH值对APS产量的影响，并在此基础上设计正交试验，进一步优化最佳工艺，结果显示，温度39 ℃、接菌量5%、pH 5.4、培养时间48 h条件下多糖产量最高，达到8.8%。陈丽艳等[22]在一定的条件控制下，运用双向发酵技术，经侧耳菌发酵，生成黄芪“药性菌质”，比较黄芪发酵后多糖成分及含量的变化。结果发现黄芪发酵后多糖得率为9.50%，质量分数为3.64%。有研究[23]从鸡肠道分离保存的一株益生菌（FGM），用于发酵黄芪的根、茎、叶。结果显示，经FGM发酵后，黄芪根、一年生茎、两年生茎、一年生叶、两年生叶中粗多糖质量分数分别提高177.46%、227.27%、207.11%、170.61%、182.28%。李建喜等[24]从鸡肠道内容中获得了2株可在含药培养基中高效增殖的菌株，分别为乳杆菌FGM9和链球菌PILGM4，以增殖性能较好的PILGM4为发酵菌种，对黄芪进行多批次发酵试验，用湿浸法提取发酵产物中多糖，结果发现黄芪发酵提取物中多糖质量分数为（70.88±10.00）%。具体结果见表2。

The conventional POR circuits usually include a delay unit and a pulse generation unit.

2 APS的化学结构

APS主要由多种单糖和Glu构成。APS中常见的单糖包括葡萄糖（glucose，Glc）、鼠李糖（rhamnose，Rha）、阿拉伯糖（arabinose，Ara）、木糖（xylose，Xyl）、甘露糖（mannose，Man）、葡萄糖醛酸（glucuronic acid，Glc UA）、半乳糖醛酸（Galacturonic acid，Gal UA）等[25]。Glu是基于吡喃葡萄糖基的多糖，根据其单糖残基结构，可以是α--Glu、β--Glu或α,β--Glu，而β-Glu是研究最多的多糖[26]。此外，有研究发现，β-Glu是一种有效的生物反应调节剂，能够显著增强免疫系统功能[27]。

表2 生物发酵提取黄芪多糖总结

由于多糖包含许多支链和大量的羟基，这就导致了其结构复杂，所以确定多糖的结构极其困难。常用的结构鉴定方法包括：（1）仪器分析方法：高效液相色谱仪、质谱法等；（2）化学分析方法：水解法、甲基化法等。目前，也增加了许多关于探索多糖高级结构的新方法，如旋光光谱（optical rotatory dispersion，ORD）、圆二色光谱（circular dichroism，CD）以及扫描电子显微镜（scanning electron microscope，SEM）等[28-29]。上述研究还表明了，APS的单链高为0.552 nm，长度为27 nm，平均粗糙度为0.200 nm，最大轮廓高度为0.227 nm，显微粗糙度为0.833 nm。

林梦感等[30]研究了APS MAPS-5的化学结构，结果发现MAPS-5是由α--(1-4)Glc连接构成主链，且平均约每15个糖残基中有2个糖残基的C-6位被末端葡萄糖取代，其相对分子质量为1.32×104。研究发现[31]APS是一种以葡萄糖为主的杂聚多糖。由Rha、Glc、Gal和Ara构成，其物质的量比为1.19∶72.01∶5.85∶20.95，APS的相对分子质量为1.1×104，APS主链由葡萄糖以α-型糖苷键连接而成。方圣鼎等[32]从内蒙黄芪根的水提液中分得3种多糖：黄芪多糖I、II及III，结果发现APSI是杂多糖，由-Glc、-Gal和-Ara组成，其物质的量比为1.75∶1.63∶1，平均相对分子质量约为36 300，APS II及III均为-Glu，其平均相对分子质量分别约为12 300、34 600，两者的组成除含少量α-(1→6)--Glc缩合键外，主要是α-(1→4)--Glc的缩合键。有研究[33]采用完全酸水解的方式分离得到的4种APS，对单糖组成进行了表征，结果发现AG-1，AG-2为Glu；AH-1为水溶性酸性多糖，单糖组成为Gal UA、Glc UA、Glc、Rha以及Ara，其物质的量比为1∶0.04∶0.02∶0.01；AH-2的单糖组成为Glc和Ara，其物质的量比为1∶0.15。唐雨薇等[34]从黄芪中提取分离多糖并对其进行理化性质及结构特征分析，结果发现APS-I中单糖组成为Man、Rha、Glc UA、Gal UA、Glc、Gal，且物质的量比为29.12∶1.89∶4.00∶1.35∶1∶81.97；APS-II中单糖组成为Man、Rha、Glc UA、Gal UA、Glc、Gal、Xyl，且物质的量比为50.46∶1.16∶1∶2.27∶2.66∶15.72∶7.86。APS-I相对分子质量约为1.06×104，APS-II相对分子质量约为2.47×106。有研究发现[35]在实验中提取的APS总多糖量为74.6%，蛋白质量为0.42%，相对分子质量分布情况为300～2×106，测得其单糖组成为Rha、Gal UA、Glc、Gal和Ara，它们的物质的量比为0.43∶0.23∶19.36∶0.69∶1。刘卫宝等[36]采用离子色谱仪对从蒙古黄芪中分离纯化得到的2种多糖进行单糖组表征，研究发现APS-1主要由Gal和Glc组成，物质的量比为1∶49.76。APS-2主要由Rha、Gal和Glc组成，物质的量比为1∶2.99∶16.26。化学结构信息见表3。

3 APS的药理作用

APS具有调节免疫、抗肿瘤、降血糖、抗衰老和抗炎等药理作用，具体见图1[112]。本文将对目前APS的药理作用研究进行归纳总结，以期为其进一步的作用机制相关研究提供一定的理论基础。

3.1 调节免疫功能

3.1.1 增强免疫器官指数 免疫器官由中枢和周围免疫器官2部分组成，其中主要组成部分是淋巴组织，而体内含有淋巴组织的器官主要包括胸腺、脾脏和淋巴结等[37]。Li等[38]研究发现APS可以显著改善胸腺指数和脾脏指数，恢复受损胸腺和脾脏组织的结构，以及增强小鼠脾脏淋巴细胞的增殖能力和对腹腔巨噬细胞的吞噬能力。在一项调查APS和多糖肽（polysaccharide peptide，PSP）对免疫抑制和肺癌小鼠模型的研究中[39]，发现PSP和APS显著改善了肺癌小鼠的胸腺指数、脾指数。Toll样受体（Toll-like receptors，TLR）在识别病原体和激活先天免疫系统方面发挥着重要作用，而APS能够通过TLR4介导的MyD88依赖性信号通路发挥免疫调节作用[40-42]。最近的研究表明[43]，经APS治疗后的Lewis可移植肺癌小鼠，其脾脏和胸腺免疫器官指标均高于生理盐水组。这种作用可能是通过降低血管内皮生长因子和表皮生长因子受体的表达来实现的。梁华平等[44]发现APS和人参茎叶皂苷可明显提高创伤小鼠脾脏、胸腺、肠系膜淋巴结细胞质膜、线粒体膜及微粒体膜的流动性，降低创伤小鼠血清及淋巴细胞中脂质过氧化物水平。

表3 APS化学结构信息

图1 黄芪多糖的药理作用

3.1.2 促进免疫细胞增殖 免疫细胞是指参与免疫应答或与免疫应答相关的细胞，包括淋巴细胞、树突状细胞、巨噬细胞、粒细胞等，在人体免疫中发挥着重要作用[45]。Hwang等[46]发现经APS鼻内治疗后的小鼠，肠系膜淋巴结（mesenteric lymph nodes，mLN）中的树突状细胞（dendritic cells，DC）显著增加，其作用机制是通过上调CC-趋化因子受体7的表达来发挥作用的。此外，APS的鼻内治疗激活了DC，这进一步刺激了mLN中的自然杀伤细胞和T淋巴细胞。研究发现[47]APS硫酸化淫羊藿多糖（APS-sulfated epimedium polysaccharide，APS-sEPS）对新生仔猪外周血淋巴细胞和肠黏膜具有免疫作用，接受APS-sEPS的仔猪T淋巴细胞增殖最高，这可能与激活（TLR4-nuclear factor κappa-B，TLR4-NF-κB）信号通路和（interferon regulator factor 3，IRF3）有关。DC是抗原呈递细胞在免疫系统中的核心角色。它在介导先天性和获得性免疫反应中至关重要，而APS能够促进DC成熟与增殖[48]。在一项APS脂质体（astragalus polysaccharide liposomes，APSL）对小鼠腹腔巨噬细胞和骨髓源性树突状细胞的免疫调节活性研究中发现，APSL不仅显著提高巨噬细胞的吞噬能力、IL-6和IL-12的含量，而且促进了巨噬细胞的增殖，还显著增强了骨髓源性树突状细胞的活性[49]。

3.1.3 刺激细胞因子释放与抑制 细胞因子是先天性和适应性免疫的主要调节剂，包括淋巴细胞产生的淋巴因子和单核巨噬细胞产生的单核因子等，在免疫系统中起着重要的调控作用[50-51]。APS影响细胞因子的分泌和产生。白血病细胞是机体固有免疫的主要免疫细胞，在机体早期抗肿瘤和免疫监视中具有重要作用，研究表明APS能够上调白血病细胞HL-60、K562中的NKG2D相应的配体MICA表达以及增强其对HL-60、K562细胞杀伤敏感性[52]。Dong等[53]通过在体外对脂多糖刺激的猪肠上皮细胞进行RNA测序，发现APS能够抑制磷酸化的丝裂原活化蛋白激酶p38抗体（p38-mitogen-activated protein kinase，p38-MAPK）、细胞外调节蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinases1/2，ERK1/2）和核因子κB p65（nuclear factor kappa-B p65，NF-κB p65）的基因表达水平，升高人核因子κB抑制蛋白α（inhibitor κappa B-alpha，IκB-α）蛋白的表达水平，证明其作用机制与MAPK和NF-κB炎症通路的激活有关。Qiu等[54]评估了水溶性黄芪多糖对小鼠血清细胞因子水平和精子产生的影响，发现不同水平的水溶性黄芪多糖ig治疗显著增加了血清白细胞介素11（interleukin 11，IL-11）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和干扰素-γ水平。研究发现APS通过抑制转化生长因子β的表达和调节性T细胞的频率，使CD4(+) T细胞中干扰素-γ、IL-2和IL-4以及CD8(+) T细胞中干扰素-γ的产生显著增加，从而增强乙肝表面抗原疫苗的体液和细胞免疫反应[55]。

3.1.4 影响免疫球蛋白的分泌 免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）是由浆细胞产生的糖蛋白，可以分为IgG、IgA、IgM、IgD、IgE 5类，在抵御细菌、病毒和真菌方面发挥着重要作用[56]。研究发现，由APS和sEPS组成的复合多糖APS-sEPS具有免疫增强作用，可以显著促进T淋巴细胞增殖，提高IgG和IgM水平，在另一项研究中也证明了APS能够显著增强老年小鼠IgM抗体的产生[57-58]。APS被用作一种免疫调节剂，可以改善断奶猪的生长和免疫功能，在母猪的日粮中添加APS，可显著提高预产期前一周初乳中IgM和IgG的水平[59]。Lu等[60]研究发现APS显著增加了IL-2、IL-3、IL-4、IFN-γ、IgM和IgG的表达，而降低了IgE的表达。

3.2 抗肿瘤

3.2.1 抑制肿瘤细胞增殖 肿瘤细胞增殖是加重癌症进展主要原因之一，抑制或减慢肿瘤细胞增殖是治疗疾病的重中之重。Guo等[61]发现APS能够通过microRNA-27a/FBXW7信号通路抑制卵巢癌细胞增殖，揭示了APS对于卵巢癌的治疗潜力。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌相关死亡率的85%，研究表明APS可以抑制NSCLC的细胞增殖和迁移，其作用机制与通过调节miR-195-5p信号通路有关；APS能够改善肺癌的细胞形态，减少肺癌细胞增殖，抑制了肺癌细胞的周期停滞[62-63]。Yang等[64]在探讨APS与顺铂是否具有协同抑制人鼻咽癌细胞株生长的作用研究中发现，APS对鼻咽癌细胞株（carcinoma nasopharyngeal cell，CNE-1）细胞增殖具有抑制作用，呈时间和剂量相关性，同时发现APS和顺铂联合治疗能够抑制CNE-1细胞的迁移和侵袭。来自上皮内淋巴细胞（intraepithelial lymphocytes，IEL）的γδT细胞在黏膜修复、恢复体内平衡甚至可能监测肿瘤方面发挥了至关重要的作用，研究发现APS能够在体外诱导肠上皮内γδT细胞显着增殖，在经过APS处理的γδT细胞培养上清液中，干扰素-γ和TNF-α水平显著提高[65-66]。在目前的研究中发现APS在体外和体内以剂量相关性和时间相关性的方式极大地抑制了前列腺癌细胞的增殖和侵袭，而且在APS治疗下，细胞三酰甘油和胆固醇水平也显著降低[67]。

3.2.2 诱导肿瘤细胞凋亡 细胞凋亡在肿瘤的进展中发挥着不可或缺的作用，因而诱导细胞凋亡是一种预防和治疗肿瘤的方法。研究发现[68]蜂蜜加工的黄芪多糖对肿瘤细胞增殖具有抑制作用，可诱导肿瘤细胞凋亡，阻止细胞在细胞周期中从G1期向S期转化，其潜在机制可能与免疫原性细胞死亡相关分子的表达和免疫细胞的免疫调节作用有关。Zhou等[69]研究发现APS能显著促进顺铂对鼻咽癌细胞的抗增殖和凋亡作用，其作用机制是通过调节鼻咽癌细胞和异种移植模型中Bax/Bcl-2和半胱天冬酶的表达来实现的。Notch信号在人类恶性肿瘤的转化与增殖中起着至关重要的作用，在人类非小细胞癌中Notch信号易被激活，而Notch信号抑制剂可以减弱细胞生长并诱导肺癌细胞系的凋亡，研究表明，APS可以通过抑制非小细胞癌细胞系中Notch1和Notch3的表达和上调肿瘤抑制因子的表达，来促进非小细胞肺癌细胞系凋亡[70-74]。Song等[75]研究发现APS显著降低了胃癌细胞活力，并且以时间和剂量相关性方式加速了胃癌细胞凋亡，这些作用可能与磷酸化AMPK水平的增加有关。

3.2.3 抑制肿瘤细胞转移和侵袭 肿瘤细胞转移是指肿瘤细胞从母体、原发病灶，通过各种途径（如血液、淋巴、直接蔓延等）转移到其他地方的过程[76]。近年来，越来越多研究证明APS能有效抑制肿瘤细胞转移，是一种很有前景的治疗肿瘤的中草药单体。MiR-133是一种肿瘤抑制因子，具有抑制肿瘤细胞的增殖、迁移并诱导其凋亡的作用，研究发现APS通过上调miR-133a促使c-Jun氨基末端激酶（c-Jun-terminal kinase，JNK）信号转导通路失活，从而抑制骨肉瘤MG63细胞的增殖、转移和侵袭，并且诱导骨肉瘤MG63细胞的凋亡[77-78]。NF-κB信号通路在肺癌治疗和预防中的至关重要，Wu等[79-80]研究发现APS可显著抑制非小细胞癌A549和NCI-H358细胞的增殖与转移，其作用机制与下调NF-κB转录活性有关。上皮间质转化（epithelial mesenchymal transition，EMT）在肿瘤迁移和侵袭中起重要作用，APS可作为一种有前途的乳腺癌治疗剂，通过抑制Wnt/β-catenin信号通路来降低乳腺癌细胞的增殖和EMT介导的迁移和侵袭[81-82]。

3.3 降血糖

3.3.1 1型糖尿病 1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）是一种自身免疫性疾病，会导致产生胰岛素的胰腺β细胞遭到破坏[83]。研究发现T1DM的发病与辅助性T淋巴细胞（T helper lymphocytes，Th）的Th1和Th2亚群及其细胞因子失衡密切相关，而APS可以纠正Th1/Th2细胞因子之间的失衡，从而降低非肥胖糖尿病小鼠T1DM的发病率，延缓疾病的发作，减轻胰岛炎症程度，保护胰腺β细胞的超微结构[84]。Li等[85]向多种低剂量链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠腹腔内注射APS，并测量血糖和血清胰岛素水平，结果发现APS似乎有助于减轻胰岛炎症和保护胰腺β细胞免于凋亡，但不能完全治愈1型糖尿病。其作用机制很可能是通过对Th1/Th2细胞因子比率的免疫调节发挥作用的。APS可以刺激胰岛MIN6细胞的增殖活性，减少细胞凋亡，从而促进胰岛素的产生，达到降糖效果，此外APS还可以上调T1DM小鼠肌肉中半乳糖凝集素1的表达，导致CD8+T细胞凋亡[86-87]。研究发现APS联合山楂黄酮能显著增加胰岛素的mRNA表达水平，同时降低IL-6、TNF-α和趋化因子配体的表达，从而改善胰岛功能[88]。

3.3.2 2型糖尿病 2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一种异质性疾病，涉及多种行为、代谢和遗传因素，使得胰岛素分泌相对不足，不能满足身体的生理需要，从而引起的血糖升高[89]。胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是导致T2DM发病的严重危险因素，因此改善IR状态是治疗T2DM的有效途径[90]。研究发现APS通过降低小鼠蛋白激酶的磷酸化水平和抑制葡萄糖转运蛋白4易位来减弱IR，当APS和小檗碱联用使用时能够通过调节糖异生信号通路减弱IR-HepG2细胞的胰岛素抵抗[91-92]。Yang等[93]发现T2DM大鼠胰岛素分泌不足与胰腺中甜味受体（sweet receptors，STRs）通路信号分子的表达减少有关，而APS能够激活STRs通路从而缓解T2DM大鼠症状，并促进葡萄糖转运和脂肪生成。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（protein tyrosine phosphatase，PTP1B）是T2DM的潜在治疗靶点，研究表明APS通过抑制激活转录因子6的激活来降低T2DM动物模型中PTP1B的表达，从而来增加胰岛素敏感性[94-95]。

3.3.3 糖尿病并发症 糖尿病中持续的高血糖会引发多种并发症，是导致心血管疾病、肾脏疾病等的主要原因之一[96-97]。糖尿病性心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）是糖尿病的慢性并发症之一，也是引起心力衰竭主要原因之一，心脏局部糜酶-AngII系统的过度激活在DCM发病中起主要作用，而APS可以抑制仓鼠心脏局部糜酶-Ang II系统，进而改善DCM症状[98]。此外，APS通过调节过氧化物酶体增殖物激活受体α来防止脂毒性心肌病的发展[99]。也有研究发现APS通过抑制脑利钠肽的表达来减少糖尿病大鼠心肌细胞的凋亡[100]。糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是终末期肾病的主要原因，被认为是一种微血管并发症，多发生在T1DM和T2DM中，而早期的治疗可以延缓或预防DN的进展[101]。TGF-β/Smads信号通路在DN的产生和发展中具有重要意义，一项在链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠研究中发现，APS可以改善DM大鼠的血糖水平和肾功能，预防DN的发生，该机制可能与抑制TGF-β/Smad信号通路和减少细胞外基质的形成有关[102-103]。此外，APS对DN的保护作用可能与维持足细胞中nephrin和podocin蛋白的表达以及下调肾神经肽y及其Y2受体的表达有关[104-105]。

3.4 抗衰老

APS抗衰老机制与抗氧化与延长寿命作用有关。氧化应激（oxidative stress，OS）是指体内氧化与抗氧化作用失衡的一种状态，导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，是导致衰老和疾病的一个重要因素[106]。APS具有抗氧化的作用，可通过上调抗氧化因子来抑制氧化应激，对心脏、大脑、肾脏、肠道、肝脏和肺损伤提供保护[107-108]。超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）是一种抗氧化酶，研究发现APS能降低心肌缺血大鼠模型心肌梗死面积，改善心功能，并减少细胞凋亡，这与通过维持SOD活性、减少丙二醛和游离丙二醛产生的抗氧化作用有关[109]。Zhang等[110]在对大黄鱼的免疫调节和抗氧化作用的研究中发现，APS增加了血清SOD的活性，降低了血清中最终脂质过氧化产物丙二醛的含量，从而表现出抗氧化作用。此外，APS显著增强了抗氧化基因的表达，降低了胰岛素样肽和长寿基因MTH的表达。证明APS可以通过调节抗氧化能力和胰岛素/IGF-1信号传导来延长寿命[111]。

3.5 其他

APS还具有调血脂、抗纤维化、抗菌和抗病毒等作用[112]。研究发现APS可以改善小鼠的高脂血症，降低非酒精性脂肪肝大鼠血清甘油三酯水平，改善体脂代谢紊乱[113-114]。APS可通过抑制TGF-β1/SMADs通路预防和治疗异丙肾上腺素诱导的心肌纤维化[115]。研究表明当APS在20、40 mg/L的质量浓度时，对体外金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和沙门氏菌有显著抑制作用[116]。在一项传染性支气管炎的治疗研究中发现，APS能在体外显著抑制支气管炎病毒的复制，证明APS对传染性支气管炎病毒具有活性[117]。

4 结语

从黄芪中提取APS作为有效成分进行研究开发已成为目前研究的热点。APS的研究开发主要包括提取工艺、化学结构鉴定以及药理作用等方面。研发目标与思路虽然清晰，但分析与评价方面的技术障碍仍然成为限制。第一，新兴技术的普及匮乏。在提取制备上，仍有许多研究依据水提醇沉法等传统方法，导致APS中杂质含量高。第二，缺乏中药质量控制评价。部分研究对黄芪来源及提取部位并未做出具体描述，导致部分研究的结论无参考意义。第三，缺乏生物效应整体性评价。部分研究仅从分子或细胞层面分析了APS药理作用，并未从其他维度进行研究，如组织和器官等整体层面，使APS功效存在争议。

本文详细的总结了APS的提取工艺，化学结构鉴定与药理作用的研究进展。到目前为止，黄芪来源、提取工艺的选择等方面存在不同，以至于最终得到的APS的药理作用也存在一定的差异，因此APS的药理作用仍需进一步研究。APS具有调节免疫、抗肿瘤、降血糖、抗衰老和抗炎等药理作用，未来可通过药动学，尝试鉴别APS进入人体后其化学成分的吸收、转变、分布、代谢等来揭示中药在复杂化学成分和临床作用下的潜力，对APS进行更深入的临床研究，来评估其对调节免疫、降血糖和抗肿瘤等方面潜在的治疗效果，以期未来开发出中药衍生新药品，促进中医中药的推广发展。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

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Research progress on extraction technology, chemical structure and pharmacological action ofpolysaccharides

YANG Qian-fang1, WANG Fan2, YE Ting3, PAN Li-min4

1. Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine, Harbin 150040, China 2. Harbin Medical University, Harbin 150081, China 3. The Second Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine, Harbin 150000, China 4. The First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine, Harbin 150000, China

polysaccharides (APS) is one of the most important active components of. With the increasing use ofin clinical practice, scholars have conducted more and more in-depth research on the extraction process, chemical structure and pharmacological effects of APS. Different extraction processes have different effects on the content and purity of APS, as well as their pharmacological effects. APS has pharmacological effects such as immunomodulatory, anti-tumor, hypoglycemic, anti-aging and anti-inflammatory. In this paper, the extraction process, chemical structure and pharmacological action of APS were reviewed on the basis of comprehensive review and review of literature, and the research prospect of APS was prospected, in order to provide effective theoretical support for the further development and utilization of APS.

polysaccharides; extraction process; chemical structure; immunomodulation; antitumor

R28

A

0253 - 2670(2023)12 - 4069 -13

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.12.033

2022-12-27

黑龙江省科学基金资助项目（QC2017115）；黑龙江省中医药科研资助项目（ZHY2020-152）；黑龙江省博士后科研启动金资助项目（LBH-Q19180）

杨乾方，博士研究生，主要从事中医基础理论研究。E-mail: yangqf0426@163.com

通信作者：叶 婷，副主任医师，硕士生导师，主要从事中医内科学内分泌方向的研究。E-mail: yeting0629@163.com

潘立民，副主任医师，硕士生导师，主要从事中医内科学内分泌方向的研究。E-mail: 2621902358@qq.com

[责任编辑 王文倩]