环境温度对卒中影响的国内外研究进展

徐海峰 雷权 张阳 杨曦

卒中（Stroke）是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞，导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一组非传染性疾病，主要包括缺血性卒中和出血性卒中两类。卒中是导致我国成人死亡和致残率最高的疾病，随着我国人口结构老龄化，预计未来几年卒中负担将持续增加[1]。目前临床上对卒中的诊断依据为影像学特别是CT 检查结果。影响卒中发病的因素包括年龄、民族、血压及生活习惯等。另外，不同地区和季节的卒中发病情况也存在差异，可能与气候、温度等因素相关。尤其是近年来全球气候变化加剧，环境温度对健康的影响受到人们的普遍关注。尽管当前有很多针对环境温度与卒中关系的研究，但这些研究结论并不一致[2～4]，并缺少关于这一领域最新进展的综述文章。

目前环境温度与卒中关系研究的临床关注点包括发病率、住院率、死亡率等。温度可细分为平均、最低（高）温度，温度变化（如月平均温差、气温日较差和24h 变温），中等与极端温度，短期与长期温度，环境温度与体感温度等。由于温度对卒中的影响具有迟滞作用，风险包括单日风险和累计风险。同时，也有将环境温度与湿度、空气污染等其它因素纳入对卒中的综合影响研究。

我们使用“环境温度（ambient temperature）”和“卒中（stroke）”作为关键词，搜索了Web of Science、PubMed 和CNKI 数据库的2013～2022 年文献，经逐一阅读摘要后，排除将卒中作为非主要目标疾病和无法下载全文的文献，共纳入相关论文35 篇。所纳入的各项研究主要特征见表1。从研究对象、研究目标、研究设计方法、统计模型、研究结果等方面进行总结，并探讨当前存在的问题与未来的研究方向。

表1 纳入的各项研究主要特征

1 研究对象

当前研究的卒中人群资料多来源于住院患者数据，通常以卒中患者为实验组，其它住院患者为对照组。也有部分研究采用急诊科卒中患者数据，或基于卒中临床登记研究，但无对照组数据，以线性回归等拟合同时期的气象环境数据。环境温度资料来源于地方气象局或公开的气象网站，通常包括日（月）平均气温、日（月）最高气温、日（月）最低气温、平均最大温度差等。有研究以温度的百分位数区间表示极端最高（低）气温[30]，或以季节代表环境温度信息[8]。也有学者根据日最高气温减去日最低气温计算出气温日较差（Daily Temperature Range，DTR）以及24 h 变温（即平均气温的一阶差分序列）[35]。

在温度指标选择方面，有学者认为平均环境温度是最佳的暴露度量[10]，因为它可以代表白天和夜间的暴露，并提供更容易的结果解释；但也有一些作者指出，所有温度测量值对健康结局具有相同的预测能力[4]。由于环境温度被定义为周围空气的温度，受到湿度的影响，因此，在许多研究中，暴露是温度和湿度的组合[5，12]。另外，空气污染可能是环境温度对健康影响的混杂因素或影响因素，所以它也经常被纳入评估环境温度对卒中影响的模型中[10，39]。

2 研究目标

当前环境温度与卒中相关性的研究，所关注的临床风险目标多为发病率、住院率和死亡率。通常是按年龄、性别、卒中亚型、温度区间等，对患者进行分层。研究的时间范围包括短期（0～30 天）或长期（>30 天）。根据临床指南的分类，卒中的主要亚型包括脑梗死（Ischemic stroke，IS）、脑出血（Intracerebral hemorrhage，ICH）和蛛网膜下腔出血（Subarachnoid hemorrhage，SAH）。因此，目前卒中相关研究的主要结局指标包括脑卒中、缺血性卒中、脑出血及心脑血管病等。通常将对卒中的估计影响转换为温度从第75 到99、第25 到1 百分位；或当超出最佳温度区间时，每升高/降低1℃的相对风险[2]。有研究单独分析了寒冷[29]和炎热[24]对卒中的影响，也有研究考虑了社会经济因素、并发症等对环境温度与卒中关系的影响[9]。

3 研究设计方法

目前多为观察性研究，采用的研究设计方法包括横断面研究和病例对照研究等。在研究环境温度与卒中的关系时，为排除混杂因素的影响，还常采用病例交叉设计（Case-crossover design）。这种研究设计将发生事件（例如死亡）病例日内的暴露与附近控制日内的暴露进行比较，以检查事件是否与特定暴露相关。它具有控制不随时间变化的个体混杂因素的优势，如入院时的年龄、性别和合并症等，因为每个病例都是由他/她自己作为控制变量。例如Vered 等[24]根据之前对滞后时间的估计，选择的危险区间包括卒中当天（t0）和卒中事件前6 天（t1 至t6）的暴露量。

时间序列研究（Time-series study）是另一种常用的流行病学方法，常用于评估温度、空气污染等环境因素对健康的影响。它允许调整不随时间变化的混杂因素，在不同的暴露条件下重复检查同一人群。然而，时间序列分析因其复杂性和非线性函数之间的相关性，可能导致不正确的标准误差（Standard errors），也有研究表明时间序列分析得出的关联估计值要比病例交叉分析的变异（Variation）更小[40]。

4 统计模型

当前研究温度与脑血管疾病关系时，通常先进行单因素和直线相关分析，再进行多因素分析。多因素分析主要采用的统计学方法包括多元线性回归、分段线性回归、广义线性泊松回归、多因素Logistic 回归、条件Logistic 回归、广义加性模型、分布滞后非线性模型等。

多元线性（逐步）回归通常用于只有卒中患者而无对照组的情况。以发病例数为因变量，将温度等气象指标作为自变量[5～8]，其优点是模型简单，可解释性较好。分段线性回归分析（Piecewise linear regression analyses）用于当回归系数从某一点（称为阈值）变化到低于或高于阈值时，能够探索回归系数变化的点，根据Akaike 最小信息标准值（即最高拟合优度）确定模型的最佳点[9]。也有研究采用广义线性泊松回归模型（Generalized linear Poisson regression models）[12]分析气象因素对缺血性卒中发病的影响，或基于最小二乘模型（Standard leastsquares models）的回归分析判断温度变化与卒中入院患者数量的关系[14]。多因素Logistic 回归通常用于非配对资料，将人群分为卒中组和非卒中组，或按不同卒中亚型分组，因变量可以是二分类或多分类定性资料[16～19]。条件Logistic 回归主要用于配对资料，如病例对照研究，以评估与环境温度变化相关的卒中风险优势比（OR）和95%置信区间（CI）[20，24]。以上这几种方法没有考虑时间累计（和迟滞）效果，或仅基于对滞后时间的估计，如在崔秀云等[7]的研究中滞后时间为1 个月，Qi 等[12]的研究中滞后时间为4 天；Mostofsky 等[20]的研究中滞后时间为7 天，Chen 等[23]的研究中滞后时间为3 天，Vered 等[24]的研究中滞后时间为6 天。

分布滞后非线性模型（Distributed lag non-linear model，DLNM）主要用于时间序列研究，并考虑了时间累计作用。因该方法可以同时考虑暴露及滞后两个维度对健康的影响，已广泛应用于气象特征、环境污染物等与卒中的相关研究中。该模型的核心思想是交叉基，通过对自变量与因变量之间的关系、滞后效应的分布选择合适的基函数，并通过计算两个基函数之间的张力积得到交叉基函数（Cross-basis）。许多研究提供了不同的暴露滞后模式包括滞后时间范围和基函数来估计温度变化的延迟效应，其中基函数可选择的类型有自然立方样条、B 样条等。在滞后时间范围方面，Wang 等[26]的研究中滞后时间为0～30 天，有些研究的滞后时间为0～21 天[28，30]，Luo 等[29]的研究中滞后时间为0～14 天，陈积标[31]的研究中滞后时间为14～21 天。

此外，广义相加模型（Generalized additive model，GAM）的引入使得能够对趋势和季节性的混杂影响进行调整，这促进了环境温度与健康之间关系的研究[32]。因此有很多时间序列研究综合使用广义加性模型与分布滞后非线性模型，先由DLNM 构造交叉基，再用GAM 对交叉基和其它因素建模[33～39]。

5 研究结果

5.1 环境温度对总体卒中的影响已发表的文献支持环境温度变化与总体卒中风险显著关联。Lian等[2]对环境温度和总体卒中进行了Meta 分析，当对于最佳温度区间，温度升高1℃会使卒中风险增加1.1%（95%CI：0.6～1.7），温度降低1℃则使卒中风险增加1.2%（95%CI：0.8～1.6）；如果测量的结果是死亡率，则温度升高1℃与卒中死亡率增加1.5%（95%CI：0.9～2.2）相关，而降低1℃则与卒中死亡率提高1.2%（95%CI：0.9～1.5）相关。虽然寒冷和炎热都与卒中死亡风险增加有关，但低温的潜在影响可能持续2 周以上，而高温的影响则更为直接[33]。Lichtman 等[15]基于大规模美国人群的研究数据表明，较低的平均温度和较大的昼夜温差都与卒中住院风险呈正相关。另外，老年人群更容易受低温的影响发生卒中[3，28]。性别对环境温度的反应并不一致：女性在较低温度下卒中的风险增加，而男性在较高的温度下卒中的风险增加[4]。在中国湖北省进行的另一项研究显示[27]，气温对卒中死亡率的影响呈“J”形；寒潮导致死亡存在2～3 天滞后期，合并风险为1.18（95%CI：1.04～1.33）；热浪的影响会滞后0～2 天，合并风险为1.11（95%CI：1.01～1.22）。

5.2 环境温度对IS 的影响多项研究表明高温增加了发生IS 的风险[4]，如Lian 等[2]认为高温使脑梗死风险增加1.2%（95%CI：0.7～1.8）；Han 等[10]在首尔连续住院的缺血性卒中患者研究中显示，IS与较高的月平均气温相关，与其他气象变量无关，如湿度、PM10 和NO2。但是，Wang 等[3]在一项基于社区人群的系统综述分析中，认为环境温度与IS入院之间无显著关联。另外，Mostofsky 等[20]对美国连续住院的缺血性卒中患者进行了病例系列研究，显示IS 风险在环境温度下降后的10～24h 内达到峰值，并在更潮湿的日子显著增加（OR：1.11，95%CI：1.00～1.23）。Mukai 等[13]研究了日本连续住院的缺血性卒中患者，发现从前一天到发病日，当日均温度变冷或变热时，IS 的发生频率增加。

5.3 环境温度对ICH 的影响Wang 等[3]在其系统综述分析中表明环境温度升高，与ICH 有显著相关性，其合并OR为0.97（95%CI：0.94～1.00）；而且过去24h 的温度变化似乎比绝对温度对ICH 的影响更大。Lavados 等[4]认为低温具有较长时间的滞后效应并增加ICH 的风险。Mukai 等[13]的研究发现，ICH 发病率在极端高温日降低（RR：0.72，95%CI：0.54～0.95），而在发病日前4 天内出现极度寒冷时增加（RR：1.33，95%CI：1.03～1.71）。Gomes 等[21]在莫桑比克的一项前瞻性病例交叉研究中，指出前一周气温连续下降>2.4℃是首次卒中的触发因素（OR：1.28，95%CI：1.05～1.56），尤其是发生ICH（OR：1.50，95%CI：1.07～2.09）的风险增加。Guo 等[28]认为环境低温引起的IS 和ICH 发病率分别为9.06%（95%CI：1.84～15.00）和15.09%（5.86～21.96）。Ma等[34]表明发病当天的冷刺激对ICH 风险有直接影响（RR：1.35，CI：1.11～1.63），但热刺激对ICH的影响不显著。同样，Li 等[38]也认为低温增加了ICH 的持续风险，而高温是ICH 的保护性因素。

5.4 环境温度对SAH 的影响Wang 等[3]报告了平均环境温度与SAH 之间的相关性不强，其合并OR为1.00（95%CI：0.98～1.01）。同样，在首尔的一项研究中[11]，平均气温和SAH 之间没有独立的相关性。但有研究认为最低环境温度的降低预示着ICH 和SAH 入院人数的增加[14]；SAH 与低温的相对危险度RR为1.12（95%CI：0.61～2.04），而高温的相对危险度为1.05（95%CI：0.63～1.78）[38]。

6 讨论与展望

我们对近10 年来国内外有关环境温度与人群卒中影响的研究进行了系统回顾，以确定环境温度是否与卒中入院有关，以及是否受年龄、性别和温度变化的影响。总体来说，目前的研究证据支持环境温度对卒中风险有短期影响[4]。这种影响是非线性的，在低温和高温下卒中风险都会增加。高温的影响似乎更直接，特别是对于缺血性卒中；低温具有较长的时间滞后效应并增加脑出血的风险。无论暴露或结局如何，老年人群卒中风险都有较大的增加。

应采取措施使人们认识到环境温度对健康尤其是对卒中风险的不良影响，并教育公众进行自我保护[29]。卒中高危人群应注意环境中的各种温度波动（尤其是显著降温时），减少长期暴露在室外寒冷的环境，或在这些环境中做好保暖措施[14]。同时，通过适当的政策干预可以预防环境温度对健康的不利影响，包括建立早期预警系统、与现有急救系统的联通、多机构和部门间合作、以及改善住房和城市规划等[24]。

目前的相关研究结论还存在很大异质性，特别是高温情况下有更多的结果相互矛盾[4]。这可能是由于各项研究时间、样本量大小和地区差异；也可能包含其它混杂因素，如空调和供暖系统、以及天气对行为的直接影响（如酒精摄入量和活动水平）等[3]，需要进一步的研究来阐明温度和卒中之间的关系。其次，目前有关研究的环境温度均来源于气象数据，它通常在气象监测站附近进行测量，因此可能会与实际室内暴露和城乡比较产生偏差。通过可穿戴设备能够监测并记录体感温度和室内湿度等，可以精细化研究环境温度对卒中的影响。

另外，当前多为回顾式观察性研究，所能提供的临床证据级别不高，缺乏前瞻式队列研究和基于多中心的大规模随机对照研究。未来应设计具体的前瞻性研究方案，以回答环境温度与卒中相关性是否存在的争议。在时间范围方面，目前多为环境温度的短期影响，缺少有关长期影响的研究。

同时，地理位置是环境温度影响卒中风险的一个重要混杂变量[4]，当前针对平原地区的研究较多，但对高原等特殊环境地区的研究较少。由于我国是世界上高原面积最大和人口最多的国家，而且高原地区气候条件独特，进行高原环境温度与卒中的相关性研究对卒中预防具有重要意义。

最后，近年来研究所纳入的样本量越来越大，但目前仍然是以GAM、DLMN 等作为主要技术分析方法。由于深度神经网络等人工智能方法擅长处理复杂序列信息，如Informer 对时间序列数据的预测效果较好，可被用于预测卒中事件的发生[41]。同时，融合文本、图像等电子病历信息的多模态数据处理，对不同地区、卒中亚型等人群特征进行细分类，也是未来研究环境温度与卒中风险的趋势之一。