基于国家专利数据库探析中药复方防治心绞痛的用药规律

张卓　张鹏

摘要：目的探析國家专利数据库中防治心绞痛中药复方专利的用药规律，为新药的研发及临床应用提供参考。方法进入中国专利公布公告网检索并提取所有防治心绞痛的中药复方专利数据。利用古今医案云平台（V2.3.5）和Microsoft Excel 2010，对药物的频次、功效、性味、归经统计分析；使用古今医案云平台（V2.3.5）对药物聚类分析、关联规则分析。结果纳入334项防治心绞痛的中药专利复方，涉及中药673味，药性以温性居多，药味以辛味居多，归经以肝经居多；出现频次≥23次的中药有40味，其中前10味依次是丹参、川芎、三七、黄芪、红花、当归、甘草、桂枝、薤白、冰片；药物类别以活血化瘀药（10味）、补虚药（8味）、理气药（5味）居多；聚类分析得到6类药物；关联规则分析共得到14组，以川芎-丹参为多。结论在防治心绞痛的专利复方中，以活血药为主，补虚药和理气药为辅，治法以活血化瘀、豁痰泄浊、益气养阴为主。

关键词：心绞痛；中药复方；专利；用药规律；数据挖掘

中图分类号：R541.1文献标志码：A文章编号：1007-2349（2023）05-0067-06

Study on the Medication Rules of TCM Herbal Compound in the Prevention

and Treatment of Angina Pectoris Based on National Patent Database

ZHANG Zhuo ZHANG Peng

（1. Hubei University of Traditional Chinese Medicine，Wuhan 430061，China;

2.Traditional Chinese Medicine Hospital of Wuhan City，Wuhan 430014，China）

【Abstract】Objective： To analyze the medication rules of TCM herbal compound patent for prevention and treatment of angina pectoris in the national patent database，and to provide reference for the research and development of new medicine and clinical application. Methods： The patent data of all TCM herbal compounds for prevention and treatment of angina pectoris were retrieved and extracted from the Chinese Patent Publication website. The cloud platform of ancient and modern medical records（V2.3.5）and Microsoft Excel 2010 were used to make a statistic analysis of the frequency，efficacy，property，taste，and channel tropism. The cloud platform of ancient and modern medical records（V2.3.5）was used for medicine cluster analysis and association rule analysis. Results： 334 TCM patent compounds for the prevention and treatment of angina pectoris were included，involving 673 TCM herbs. The properties of the herbs were mainly warm，and the tastes were mainly spicy and the channel tropism was mainly liver meridian. 40 herbs appeared more than 23 times，and the top 10 were salvia，ligusticum，pseudoginseng，astragalus，safflower，angelica，licorice，cassia twig，allium and borneol. The category of the medicine were activating blood circulation to remove stasis（10 herbs），tonifying deficiency（8 herbs）and regulating qi（5 herbs）. Six kinds of medicine were obtained by the cluster analysis and 14 groups were obtained by the association rule analysis. Ligusticus and salvia were mostly used herbs. Conclusion： In the patented compounds of prevention and treatment of angina pectoris，the main herbs are activating blood circulation，supplementing deficiency and regulating qi，and the main treatment methods are activating blood circulation to remove stasis，clearing phlegm to remove turbidity，and invigorating qi to nourish yin.

【Key words】Angina Pectoris; TCM Herbal Compound; Patent; Medication Rule; Data Mining

冠状动脉粥样硬化性心脏病是指由于冠状动脉粥样硬化导致管腔狭窄、心肌缺血等一系列血管、心肌细胞的病理变化，从而引发的心脏病，简称冠心病［1］。心绞痛是冠心病重要的类型之一，表现为胸痛伴憋闷感，偶有胸骨后灼烧感，常持续发作数分钟［2］。2013年我国城乡冠心病患病率达到10.2‰，估算人数达到1100万人［3］。中医认为心绞痛属于“胸痹心痛”，病机常为本虚标实，虚实夹杂，因气虚、阴虚、阳虚、血瘀、气滞等导致心脉痹阻，目前临床治疗主要是药物治疗，比如肾上腺素能受体阻滞剂、拟交感神经活动的受体阻滞剂［4］。但西药种类有限，治疗疗效不稳定，具有一定副作用，且在慢性治疗中，会引起肾上腺素能受体上调［5］，导致停药后发生严重的反弹症状，如心律失常、高血压、心力衰竭。故中医药治疗成为患者的一大选择。本研究基于国家专利数据库，利用数据挖掘技术对中医药防治心绞痛的专利复方进行探析，以期为中医药临床防治心绞痛提供有价值的参考［6］。

1资料与方法

1.1数据来源登录中国专利公布公告网（http：//epub.sipo.gov.cn），点击进入“高级查询”页面，在专利类型栏同时勾选“发明授权”和“发明公布”，在文本栏内名称中分别输入“心绞痛 and 中药”、“心绞痛 and 方剂”、“心绞痛 and 草药”、“心绞痛 and 中成药”、“胸痹心痛 and 中药”、“胸痹心痛 and 方剂”、“胸痹心痛 and 草药”、“胸痹心痛 and 中成药”进行检索，检索至2021年7月21日所有治疗心绞痛的专利复方。

1.2纳入标准（1）国家专利数据库中公布的防治心绞痛的内服方式或内服与外服方式相结合的专利项目中内服方式的中药复方专利，剂型不限。（2）国家专利数据库中防治心绞痛含中药提取物的专利。（3）专利项目名称未提及，但详情页中明确说明防治心绞痛的专利。

1.3排除标准（1）非调治心绞痛的专利。（2）合并其他疾病的专利。（3）单味中药处方的专利。（4）食品、饮品、保健品类专利。（5）非中药内服的专利。（6）包含动物实验的专利。（7）支架术后、冠心病介入术后的专利。（8）药物组成相同的专利。

1.4数据录入与药物规范建立Excel表，录入专利的申请人、申请号、设计名称及药物组成信息。根据2020年版《中国药典》和第10版《中药学》规范录入的药物，如“仙灵脾”规范为“淫羊藿”，“枣仁”规范为“酸枣仁”，“玄胡”规范为“延胡索”，“川军”规范为“大黄”等。对包含丸、散、膏、丹等剂型的专利复方，拆解为具体药物，如“碧玉散”拆解为“滑石、甘草、青黛”。对含有中药提取物的专利复方，将中药提取物转换为其对应的中药。

1.5数据核对和导入由双人逐一核对Excel表中信息，核对无误后将Excel表导入到古今医案云平台进行“医案标准化”处理，通过Excel表再次与古今医案云核对后纳入“分析池”进行分析；对Excel表中药物数据进行二值化处理，药物出现为1，不出现为0。

1.6数据分析与制图本研究利用古今医案云平台对专利复方进行数据分析。借助古今医案云平台“数据挖掘分析”模块，对防治心绞痛中药的药物频次、性味归经进行统计分析；运用古今医案云平台进行高频药物聚类分析、关联规则分析。

2结果

2.1一般资料通过检索国家专利数据库，共获得391篇专利项目，排除非调治心绞痛的专利1篇，合并其他疾病的专利10篇，单味中药处方的专利5篇，药物组成相同的专利13篇，食品、饮品、保健品专利4篇，非中药内服的专利21篇，包含动物实验的专利1篇，支架术后、冠心病介入术后的专利2篇，纳入符合标准的有效专利334篇。

2.2性味归经分析对治疗心绞痛复方专利中673味药物的性味及归经进行统计分析，得出药性前4位依次为温（1281次）、平（698次）、微寒（537次）、寒（385次），以温性居多，具体见图1。药味前4位依次为辛（1520次）、甘（1485次）、苦（1338次）、微苦（339次），以辛味居多，具体见图2。归经前4位依次为肝（1825次）、心（1451次）、脾（1267次）、肺（1186次），以肝经居多。具体见图3。

2.3用药频次分析筛选的334个中药复方中共有673味药物，纳入单项专利最多49味，最少2味，用药频次总计3893次，平均每项复方含有中药11.66味。出现频次≥23次的药物共40味药，其频次累计为1961次，占总频次的50.37%。使用频次前10位的药物依次是丹参、川芎、三七、黄芪、红花、当归、甘草、桂枝、薤白、冰片，频次累计898次，占总频次的23.07%。具体见表1。根据中药功效分类，发现在频次≥23次的40味药中，以活血化瘀药（丹参、川芎、红花、延胡索、郁金、桃仁、降香、水蛭、五灵脂、乳香）、补虚药（黄芪、当归、人参、麦门冬、甘草、党参、白术、白芍）、理气药（薤白、香附、檀香、枳壳、陈皮）居多。具体见表2。

2.4聚類分析将用药频次≥23次的40味中药导入到古今医案云平台中，利用聚类方法，分析高频药物之间的联系。根据结果，可将药物分为六组。第一组：川芎、丹参、黄芪、当归、三七、桃仁、红花、赤芍、郁金、地黄；第二组：瓜蒌、薤白、五灵脂、陈皮、枳壳、石菖蒲；第三组：香附、延胡索、乳香、檀香、冰片；第四组：五味子、麦门冬、人参、灵芝、降香、地龙、水蛭；第五组：党参、葛根、山楂；第六组：桂枝、甘草、白术、茯苓、柴胡、砂仁、黄连、白芍、牡蛎。见图4。

2.5关联规则将40味高频药物进行关联规则分析，设置“支持度”为0.1，“置信度”为0.5，得到专利复方中防治心绞痛的药物在配伍时同时出现且置信度较高的药组，结果按“支持度”由高到低排序，得到关联规则14条，详见表3。结果显示支持度最高的关联为川芎-丹参，支持度0.27，置信度0.67。

3讨论

心绞痛属于中医“胸痹心痛”范畴，《金匮要略》論胸痹心痛：“夫脉当取太过不及，阳微阴弦，即胸痹而痛，所以然者，责其极虚也。今阳虚知在上焦，所以胸痹、心痛者，其阴弦故也。”这里“阴阳”是指部位，阳微即寸微，则阳虚在上；阴弦即尺弦，释阴寒在下，寒邪乘虚上攻则胸痹心痛，故通阳宣痹为治疗大法［7］。胸痹心痛病位在心，涉及肝、脾、肾等脏［8］。若心气不足，阴血亏虚，血脉瘀阻而为气阴两虚型胸痹心痛；若水湿运化失常，产生痰浊，痰浊阻络，影响血行而为痰浊闭阻型胸痹心痛［9］；若阳气不振，温煦功能失常，常导致胸阳痹阻，发为寒凝血瘀型胸痹心痛；若瘀阻脉络、血行滞涩，久则心气痹阻，为心血瘀阻型胸痹心痛。

本研究共纳入334项专利，涉及673味药物。根据复方专利用药属性分析显示，治疗心绞痛药物药性以温、平为主，药味以辛、甘为主，辛能散、能行，能活血化瘀、行气行血，甘能补、能缓，具有补益、缓急止痛之效，与胸痹心痛本虚标实的基本病机相对应。归经以肝、心经为主，说明治疗心绞痛常从肝、心两脏治疗。

根据用药频次分析显示，治疗心绞痛高频中药依次为丹参、川芎、三七、黄芪、红花、当归等。《神农本草经》中记载丹参：“主心腹邪气，肠鸣，幽幽如走水，寒热积聚，破癥，除瘕，止烦满，益气”。现代药理研究发现丹参中的丹酚酸类、丹参酮类化合物起到增强心肌功能、抗血小板凝集作用，有效改善心脏血流动力学［10］。丹参中的丹参酮I和隐丹参酮可能是通过调节巨噬细胞的凋亡、局灶性黏附和炎症相关通路实现抗炎药理作用［11］。有研究发现丹参中的活性成分丹参酮ⅡA、4-亚甲丹参新酮可直接对基因ITGB3（GPⅡb/Ⅲa整合素）产生影响，而基因ITGB3为最丰富的血小板特异性糖蛋白，从而影响血小板聚集［12］。《本草纲目》述川芎能治“一切风，一切气，一切劳损，一切血”。其能抑制心肌核因子κB的活性，激活Nrf2信号通路，改善心肌细胞缺血［13］。《玉楸药解》曰：“三七行瘀血而敛新血……一切瘀血皆破……一切新血皆止，血产之上药也。”三七一直是行血止血之良药。三七皂苷可对VEGFA mRNA表达起正向作用，从而抑制血管内皮细胞早期凋亡［14］。《本草分经》中有黄芪“气虚难汗者可发，表疏多汗者可止，生用泻火，炙用补中，为内托疮痈要药。”本品适用于气虚血瘀型胸痹心痛。实验发现黄芪中的重要成分黄芪甲苷可以通过PI3K/Akt/eNOS信号通路诱导血管舒张［15］，在心绞痛中发挥重要作用。红花活血通经、散瘀止痛，治疗血瘀型胸痹心痛尤为适合。在分子对接技术上对红花成分进行剖析，发现其含有的红花黄色素类和黄酮类成分皆有中抗心肌缺血作用［16］。当归补血活血，其当归挥发油通过抑制血管炎症反应、调节胰岛素信号通路及血管内皮生长因子信号通路相关miRNA的表达，以调节心肌组织形态及保护血管内皮［17］。

根据高频药物类别分析，前3类的是活血药、补虚药和理气药，客观的反映出在治疗心绞痛的专利复方中，以活血药为主，补虚药和理气药为辅。这与心绞痛以血瘀为标，重在活血化瘀治标，辅以补虚治本相符。

对40味高频药物聚类分析，得出6组药物组合。其中第一组：川芎、丹参、黄芪、当归、三七、桃仁、红花、赤芍、郁金、地黄；该组合重用活血化瘀药物，可将其看为血府逐瘀汤加减，活血化瘀、通络止痛适用于心血瘀阻型胸痹心痛。第二组：瓜蒌、薤白、五灵脂、陈皮、枳壳、石菖蒲；该组合为瓜蒌薤白汤加减，通阳宣痹、豁痰泄浊治疗痰浊闭阻型胸痹心痛。第四组：五味子、麦门冬、人参、灵芝、降香、地龙、水蛭；以补虚药为主，为生脉散化裁，益气养阴、宣通心阳治疗气阴两虚型胸痹心痛。由聚类分析可知，心绞痛专利复方以活血化瘀、豁痰泄浊、益气养阴为主。

基于药物关联规则分析，结果显示支持度最高的组合为川芎-丹参，两位药都是活血化瘀药，同时使用效果较单用更显著。利用TUNEL法检测丹参、红花、川芎组合煎剂对大鼠缺血心肌细胞凋亡指数的影响，证实其能保护缺血心肌［18］。同时丹参川芎配合使用，观察到大鼠心脏组织中4种酚酸类药效成分的浓度比单独用药显著提高，有益于药效分布到心脏，发挥药效［19］。通过网络药理学研究川芎-丹参药对，发现其发挥作用的主要靶标为信号传导及转录激活蛋白3（STAT3）、人RAC-α丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（AKT1）、JUN 蛋白（JUN）、丝裂原活化蛋白激酶1（MAPK1）、淀粉样前体蛋白（APP），从而保护心肌细胞［20］。

本研究通过数据挖掘的方法对国家专利数据库中防治心绞痛专利复方的用药规律进行深入总结分析，结果显示：在防治心绞痛的专利复方中，以活血药为主，补虚药和理气药为辅，治法以活血化瘀、豁痰泄浊、益气养阴为主。这与心绞痛的主要治法相吻合，为临床辨证施治提供强有力的指导，也为新药研发提供了一定的参考。但本研究在分析中未将专利复方中药物的剂量因素纳入其中，故只能做定性分析而不能进一步做定量分析。为了提高治疗心绞痛的临床疗效，还需要更多的药理研究及动物实验。

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（收稿日期：2022-08-18）