基于因子分析和聚类分析的酒精性肝硬化中医证型研究

李冰倩 ，刘江凯 ，张雅儒 ，张建文

1.河南中医药大学第一临床医学院，河南 郑州 450000；2.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000

酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是长时间大量饮酒产生的肝脏疾病，初期为单纯性酒精性脂肪肝，可发展为酒精性脂肪性肝炎，而后进展为酒精性肝纤维化、酒精性肝硬化（alcoholic cirrhosis，AC）[1]。在欧美等发达国家，酒精是引起肝硬化的第一病因[2]。目前，从我国区域性流行病学调查结果可见，我国AC人数逐年上升，尤其是华北、东北地区，AC已成为我国肝硬化第二大病因[3]。

AC可归属中医学“酒疸”“酒癖”“酒臌”“肝积”等范畴。《诸病源候论·卷之二十·癖病诸候》有“夫酒癖者，因大饮酒后，渴而引饮无度，酒与饮俱不散，停滞在于胁肋下，结聚成癖，时时而痛，因即呼为酒癖。其状，胁下弦急而痛”[4]。《圣济总录》论述了AC病因病机及症状，“胃弱之人，因饮酒过多，酒性辛热，善渴而引饮，遇气道否塞，酒与饮俱不化，停在胁肋。结聚成癖……故谓之酒癖。”中医药防治ALD具有独特优势[5]，研究显示葛根、葛花、枳椇子、夏枯草、赶黄草等对AC有治疗作用[6]，《伤寒论》茵陈蒿汤、《脾胃论》葛花解酲汤等均有保肝作用[7]，但临床尚缺乏统一的辨证标准。本文采用回顾性研究方法，基于因子分析及聚类分析探究323例AC患者中医证型分布规律，从而进一步探索其中医证型，为AC患者的中医辨证施治提供客观化依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年1月－2022年1月河南省中医药大学第一附属医院脾胃肝胆科AC住院患者323例，其中男322 例，女1 例；年龄28～80 岁，平均年龄（53.78±10.89）岁，40～60 岁占比（65.63%）最多；234 例（72.45%）有吸烟史；平均饮酒年限（25.80±10.06）年，平均饮酒量（206.48±192.06）g/d。

1.2 诊断标准

AC 诊断标准参照《酒精性肝病诊疗指南》[8]和《酒精性肝病防治指南（2018 年更新版）》[9]，符合ALD临床诊断标准，且有肝硬化的临床表现和血清生物化学指标、瞬时弹性成像及影像学的改变，可诊断为AC。

AC分期诊断标准参考《肝硬化诊治指南》[10]，肝脏储备功能评价使用肝功能Child-Pugh分级[10]；中医证素诊断标准参照《证素辨证学》[11]。

1.3 纳入标准

①符合上述西医诊断标准及分级标准；②年龄18～80岁，民族、性别不限；③病历资料完整。

1.4 排除标准

①合并其他病因引起的肝硬化；②妊娠期或哺乳期妇女；③合并心、脑、肾等其他严重原发疾病。

1.5 研究方法

1.5.1 制定信息调查表

根据疾病特点，参考《中医诊断学》[12]、《中医内科学》[13]、《中医临床常见症状术语规范》[14]，并在1名副主任医师/主任医师指导下制定《患者一般信息及中医四诊调查表》，进行信息采集。包括姓名、性别、年龄、饮酒史、吸烟史、合并疾病等一般资料及症状体征、舌脉等中医四诊信息资料。

1.5.2 因子的确定与筛选

为保证有效的统计处理，因子分析样本量至少为变量数目的5～10倍[15]。统计分析132项证候条目的频率，剔除频率＜15%即对中医证型辨证贡献度较低的证候条目，最终纳入27项主要证候条目，样本量为135～270或以上，本研究样本例数为323例，符合要求。将27项主要证候条目经过因子分析，归为11个公因子，参照《证素辨证学》[11]判别各因子证素，并通过聚类分析将11个公因子聚成5个证候群，由2名副主任医师或主任医师进行辨证，归纳为4个证型，与临床实际病历判定证型相比，增加兼证以更为全面准确地反映患者疾病状态。

1.6 数据录入及统计学方法

应用Epidata3.1软件，采用双人独立录入的方法，将已整理好的研究数据录入并建立数据库，“1”代表有此症状，“0”代表无此症状。将录入的数据导出至Excel数据表和SPSS26.0统计软件中进行整理，剔除重复病历数据，改正错误数据，填补缺失数据。筛选出数据完整可靠的病例323例，采用描述性统计分析一般资料信息，如性别、年龄、烟酒史等，对纳入病例的中医四诊信息进行频数统计，以27项主要证候条目作为因子分析对象，经KMO和Bartlett球形检验、提取主成分、因子旋转等，获得11个公因子。将因子分析中用回归法算出的因子得分作为变量进行系统聚类分析，再由2 名副主任医师或主任医师归纳主要中医证型。

2 结果

2.1 病例基本特征

本研究共纳入AC患者病例323例，并对其合并疾病类型、肝硬化分期及肝功能Child-Pugh分级进行总结。见表1。

表1 323例AC患者病例基本特征

2.2 主要四诊信息分布

对323例AC患者27项主要证候条目进行统计，其中症状体征20项，舌脉7项（见表2）；倦怠乏力、脾大、右胁胀痛、纳差、少气懒言是本病的主要证候条目，其次为肝掌、腹胀满、腹部膨隆等；舌象多见苔白腻、舌红、舌淡红、舌黯红、苔薄白，脉象多弦滑；病位主要在肝脾。由此可粗略判别相关证素，其主要证素有气虚、气滞、血瘀、湿热等。

表2 323例AC患者主要中医四诊信息分布

2.3 KMO和Bartlett球形检验

应用SPSS26.0软件，采用降维分析进行KMO和Bartlett球形检验对纳入变量进行分析，KMO检验结果为0.558，根据KMO度量标准可知，本研究适合进行因子分析；Bartlett 球形检验结果近似卡方值为2 195.572，自由度为351，P=0.000，可认为相关系数矩阵与各单位矩阵有明显差异。

2.4 提取主成分

提取主成分再进行旋转，选取初始特征值＞1的因子作为公因子，共11 个，总方差累计贡献率为67.950%，同时选取碎石图中线条趋于平缓前的11个节点的数据。见表3、图1。

图1 AC患者主要证候条目因子分子碎石图

表3 AC主成分总方差解释

2.5 提取公因子

应用凯撒正态化最大方差法对因子进行旋转变换，迭代15次后收敛，获得旋转后的成分矩阵，其载荷系数越高，说明该变量与公因子间的联系性越强，重要性越大。提取旋转后的成分矩阵载荷系数绝对值＞0.3者，且每个公因子变量组成按照载荷系数大小排列，参考《证素辨证学》[11]确定病位、病性。见表4。

表4 AC公因子包含的四诊信息及证素

2.6 证素分布

计算得到患者各公因子得分，选择得分最高者为该患者最主要的证候要素。病位证素分布结果显示，AC的病位证素主要涉及肝、脾、胆、肾。病性证素分布结果显示，AC主要病性证素是湿热、气滞、水湿、阳虚、气虚、血瘀。见表5、表6。

表5 323例AC患者公因子病位证素分布

表6 323例AC患者公因子病性证素分布

2.7 公因子聚类分析

通过对323例AC患者中医四诊信息分析辨证，采用因子分析27个主要证候条目得出11个公因子，将因子分析中用回归法算出的因子得分作为变量进行聚类分析。运用SPSS26.0“系统聚类”进行分析，采用瓦尔德法，测量区间为欧氏距离，绘制谱系图，见图2。由专家结合证候诊断标准、临床实际情况、专业知识进行判别，认为F11（倦怠乏力、少气懒言）为单纯脾气虚证，故将其归于第1类，最终聚为4类较合理。第1 类包括F1、F7、F6、F11，第2 类包括F4、F9、F3，第3类包括F2、F8，第4类包括F5、F10。

图2 11个公因子聚类分析谱系图

2.8 中医证型分布规律

第1类辨证为肝郁脾虚兼血瘀证，第2类为脾虚湿盛兼瘀热证，第3类为脾肾阳虚证，第4类为肝胆湿热兼血瘀证。见表7。

表7 323例AC患者中医证型分布

2.9 中医证型与肝功能Child-Pugh分级关系

肝功能Child-Pugh A级以脾虚湿盛兼瘀热证居多，Child-Pugh B级以脾虚湿盛兼瘀热证和肝郁脾虚兼血瘀证为主，Child-Pugh C级以肝郁脾虚兼血瘀证和脾肾阳虚证为主。见表8。

表8 323例AC患者中医证型与肝功能Child-Pugh分级关系

3 讨论

中医对AC的认识历史悠久，对其病因病机、症状、辨证分型、治疗、转归均有论述，且积累了大量有效方药，具有独特优势[7]。但各医家对本病辨证的认识不尽相同，本研究进一步探索AC中医证候特点，并为总结中医证型规律提供客观化依据。

证候是通过望、闻、问、切所获知的疾病过程中表现在整体层次上的机体反应状态及其运动、变化规律，是从时空两方面反映疾病过程及其相互联系的复杂关系。中医证候是中医基础理论的重要组成部分，也是中医临床辨证论治的重要依据[16]。因子分析是指通过对描述事物性质的原始变量的相关系数矩阵内部结构的研究，找出能反映所有原变量的少数几个隐藏的具有代表性的、不可观测的公因子的方法，聚类分析是将属性相似的对象进行分类组成群体的一种多元统计分析方法[17]。马丙祥等[18]通过上述方法研究孤独症谱系障碍的中医证候，王亚杰等[19]对感染后咳嗽中医证素证型进行研究，李亚军等[20]进行神经根型颈椎病中医证型的规范研究。采用因子分析和聚类分析研究中医证候，可更客观反映证型分布规律。

由于疾病的发展、地域、饮食、医家思想流派的不同，各医家对ALD的辨证分型各异。王希利教授与田德禄教授在临床诊疗中均将本病分为初、中、后三期，初期以肝郁脾虚证、气滞血瘀证、湿热内蕴证为主，中期以痰阻气血证为主，后期以肝肾阴虚证为主[21-22]；卢秉久教授辨治本病分为湿热蕴脾证、气滞血瘀证、正气亏虚证[23]；张压西教授提出湿热内蕴证、肝郁脾虚证、阴虚血滞证三型论治本病[24]；梁卫等[25]总结本病常见证型有肝胆湿热证、肝郁脾虚证、脾虚湿蕴证、肝肾阴虚证、痰瘀互结证。本研究通过对323例AC患者主要中医证候条目进行因子分析和聚类分析并结合临床实践得到中医证型共4种，分别是脾虚湿盛兼瘀热证（33.44%）、肝郁脾虚兼血瘀证（26.62%）、脾肾阳虚证（21.67%）、肝胆湿热兼血瘀证（18.27%）。研究结果与既往AC中医证型分布的总结和研究[26-29]辨证分型大致相同，均以脾虚湿盛兼瘀热证、湿热蕴结兼血瘀证为主，但本研究未能发现肝肾阴虚证型，这可能与样本量等因素有关。同时，本研究结果基本涵盖了临床常见证型，包括湿热蕴结证、肝郁脾虚证、寒湿困脾证、气滞血瘀证、脾肾阳虚证[30]，较传统分型增加了血瘀为其主要兼证，气机阻滞、瘀血内结而致肝积[13]，血瘀作为重要的病理因素贯穿本病始终。

本研究表明，肝功能Child-Pugh A级以脾虚湿盛兼瘀热证为主，肝功能Child-Pugh B级以脾虚湿盛兼瘀热证和肝郁脾虚兼血瘀证为主，肝功能Child-Pugh C级以肝郁脾虚兼血瘀证和脾肾阳虚证为主，提示AC由代偿期发展至失代偿期证型由脾虚湿盛兼瘀热证转变为肝郁脾虚兼血瘀证和脾肾阳虚证。患者前期由于先天禀赋不足，脾胃虚弱，加之长期饮酒无度，酒毒湿邪侵袭，酿湿生热，土虚木乘；中期肝郁脾虚，邪盛正衰，气滞血瘀，痰瘀互结；后期病程日久迁延，肝病及肾，本虚标实，虚实夹杂，肝脾肾同病；酒毒湿邪伤肝损脾，脾失运化，湿热内结，脾气亏虚而倦怠乏力、纳差、少气懒言，肝失疏泄，气机阻滞发为胁肋胀痛[31-32]。

本研究采用统计学方法探索AC的中医证型分布特点，其结果更加客观，由专家结合诊断标准、专业知识和临床等实际情况进行判别，使其更好地指导临床辨证。但存在样本量较少、证候复杂、地区局限性等不足。今后将开展大样本、多中心研究，建立全面、丰富的临床数据库，从而为AC临床早预防、早诊断、早干预及中医辨证施治提供更有效、准确、客观的依据。