神经梅毒血清治疗有效对脑脊液治疗有效的预测作用

陈玲 白春峰 周佳君 叶葳 李俊恒 邵森

神经梅毒（neurosyphilis，NS）是指因苍白密螺旋体（也叫梅毒螺旋体）侵及脑膜、脑或脊髓所致的神经病变，在梅毒的任何时期都可发生［1］。NS 诊断及治疗效果评判均依赖脑脊液（cerebrospinal fuid，CSF）的检验结果［2］，包括梅毒螺旋体特异性抗体试验、非特异性抗体试验、白细胞计数及蛋白质含量。非特异性抗体试验可反应疾病的活动性，包括快速血浆反应素试验（rapidplasma regain，RPR）或性病研究试验（venereal disease research laboratory，VDRL），这两项指标均可用来判断NS 的治疗效果［3］。MARRA 等发现血清RPR 滴度与CSF 的异常程度呈正相关［4］，进一步研究发现血清RPR 的正常化可以预示CSF 及临床的正常化，在4、7、13 个月阳性预测值（positive predictive value，PPV）分别＞80%、＞85%、＞90%［5］。XIAO 等研究发现治疗后6个月血清RPR 治疗有效预示CSF 中RPR、白细胞及蛋白治疗有效的PPV 为分别为81.8%、91.3%及75%［6］。本研究探讨HIV 阴性的NS 患者血清治疗效果预示CSF治疗效果的可行性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2012 年5 月至2021 年3 月杭州市西溪医院首次诊断为NS 的住院患者111 例，排除既往在其它医院诊断NS 12 例，最终纳入NS 患者99 例。有35 例在3 个月复查CSF，31 例在6 个月复查CSF，25 例在12 个月复查CSF。NS 诊断标准［2］：在梅毒的任何阶段，满足下列至少一项：①CSF 中RPR 阳性；②CSF 梅毒螺旋体特异性抗体阳性，存在NS 症状且排除其它引起CSF 异常的病因，CSF 蛋白质＞500 mg/L 和（或）CSF 白细胞＞5 个/μL；③眼梅毒；④耳梅毒。无症状NS 诊断标准：在梅毒的任何阶段，实验室检验符合NS 的诊断标准。纳入标准：①HIV 阴性；②符合NS 诊断标准；③首诊NS，治疗前在本院行血清RPR 及CSF 检查；④完成NS 治疗，即给予青霉素400万U 静脉滴注，1 次/4 h，连续10～14 d 或给予头孢曲松钠2 g 静脉滴注，1 次/d，连续10～14 d。排除标准：合并HIV 感染；无血清RPR 或CSF 检查结果；未治疗患者。本项目经本院伦理委员会批准，所有患者均已签署知情同意书。

1.2 方法 所有NS 患者的基本临床资料均从患者住院期间的病历资料中获得，包括年龄、性别、确诊梅毒时间、治疗药物、血清RPR 滴度、血清CLIA、CSFRPR 滴度、CSF-CLIA、CSF 白细胞计数、CSF 蛋白质含量等。血清RPR 治疗有效指血清RPR 滴度下降≥4 倍（稀释≥2 倍）或转为阴性；脑脊液RPR 治疗有效CSFRPR 滴度下降≥4 倍（稀释≥2 倍）或转为阴性；CSF白细胞治疗有效指白细胞从＞5 个/μL 下降至≤5 个/μL；CSF 蛋白质治疗有效指蛋白质从＞500 mg/L 下降至≤500 mg/L［2］。

2 结果

2.1 NS 患者基线及随访资料 见表1。

表1 纳入患者基线资料

2.2 治疗前血清RPR 与CSF-RPR 明显相关 血清RPR 与CSF-RPR 明显相关（rs=0.412，P＜0.01），与CSF中白细胞计数及蛋白质含量无相关性（见表2）。

表2 治疗前血清RPR与CSF参数的相关性

2.3 随访中血清及脑脊液治疗有效比例 见表3。

表3 随访中血清及脑脊液治疗有效比例［n（%）］

2.4 血清RPR 治疗有效对CSF 治疗有效的预测作用 见表4。

表4 血清RPR治疗有效对CSF治疗有效的预测作用［n（%）］

3 讨论

梅毒螺旋体可损伤脑实质与脑血管［7］并引起临床症状，其中梅毒脑膜炎和梅毒脑膜血管炎治疗后症状可有不同程度的缓解［8］，而脊髓痨和麻痹性痴呆治疗后症状基本无缓解［2］，因此NS 的治疗效果评判主要依靠CSF 异常指标变化。

多项研究已经证明治疗前血清PRP 与CSF 中VDRL 或PRR、白细胞计数、蛋白质含量明显相关［4，6］。本研究亦发现血清RPR 与CSF-RPR 明显相关，但未发现与CSF 白细胞计数及蛋白质含量的相关性，这可能与本资料中麻痹性痴呆患者比例较高有关，有研究表明麻痹性痴呆患者的CSF 表现不典型，该研究中CSF白细胞异常者仅29%，CSF-RPR 阳性者仅占59%［9］。

本研究进一步发现在6、12 个月时血清RPR 治疗有效能较好预测脑脊液RPR 治疗有效。XIAO 等［6］6 个月的随访研究中血清治疗有效预测CSF-PRP 治疗有效的PPV 低于本研究，这可能是由于本研究在6 个月行腰穿检查的31 例中，有23 例在初治后3 个月进行了常规14 d 的NS 治疗。值得注意的是NPV 随着随访时间的延长逐渐降低，从54.9%降至27.3%。由此可见血清RPR 治疗有效常预示CSF-RPR 治疗有效，但血清RPR治疗无效并不能代表CSF-RPR 治疗无效。这可能是由于治疗后CSF-RPR治疗有效率高于血清RPR的治疗有效率，与JIANG［9］等12 个月的随访结果相似。

相关指南均推荐将CSF 白细胞计数作为治疗效果的主要判断标准。本研究发现随着随访时间的延长，CSF 白细胞治疗有效的比例逐渐增加，血清RPR 治疗有效对CSF 白细胞治疗有效的PPV 也逐渐升高，而NPV 一直在较低水平且逐渐降低。在3 个月时PPV 仅有14.3%，6 个月时为63.6%，可见在3 个月及6 个月用血清治疗效果来预测CSF 白细胞正常化的可信度并不高。在12 个月时血清PRP 治疗有效预示有80%的可能性CSF 白细胞计数恢复正常，但血清PRP 治疗无效时同样有80%的可能性CSF 白细胞计数恢复正常（NPV 20%）。值得注意的是在3 个月时所有CSF 白细胞计数均＜10 个/μL，提示CSF 白细胞计数治疗有效使用≤5 个/μL 这一标准，可能将治疗有效的患者误判为治疗无效。XIAO 等研究中随访6 个月时PPV 高于本研究，可能是由于其将CSF 白细胞治疗有效定义为≤10 个/μL。

各国指南中均认为CSF 蛋白质含量不是判断NS 治疗有效的理想指标，有些患者可能终身高于正常值，因此不能将蛋白质含量未下降作为复治指标，本研究同样发现这一现象。在NS 患者初治后CSF 蛋白质治疗有效的比例先上升后下降，3 个月仅为14.3%，6 个月比例最高（50%），12 个月又下降至33.3%。同样，血清RPR 治疗有效对CSF 蛋白质治疗有效的PPV 先升高后下降而NPV 则先降低后升高。

本研究发现CSF-RPR 的治疗有效率高于血清RPR治疗的有效率，并首次分析初诊NS 治疗后3、6、12个月血清RPR 治疗有效对脑脊液指标的预测作用。在NS 治疗后血清RPR 治疗有效对CSF-RPR 治疗有效及CSF 白细胞治疗有效有一定的预测作用，且随着随访时间的延长预测效果越来越好，但同时要注意NPV 越来越小，当血清RPR 治疗无效时，要慎重诊断脑脊液同样治疗无效的结论。血清RPR 治疗有效对CSF 蛋白质含量正常的预测作用较差，这与其本身下降缓慢有关。由于3 个月各项预测指标均较低，因此建议治疗后6 个月复查脑脊液。