固本消瘤加减方联合阿帕替尼对不可切除的非小细胞肺癌的疗效

张俊红

(河南中医药大学第一附属医院 呼吸科,河南 郑州 450000)

肺癌新发病例及死亡数量居恶性肿瘤首位,其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占所有肺癌85%,早期症状轻微,75%～80%患者发现时已属晚期,失去手术机会,预后差,5 a总生存率仅为25%[1-2]。阿帕替尼为晚期NSCLC常用药物,临床试验已证实其有效性,能有效延长无进展生存期及总生存时间,使患者最大化获益[3]。中医认为,NSCLC因体虚得病,因体虚致邪实,晚期患者正气虚损突出,加之痰、毒贯穿疾病始终,久之则气虚痰湿,故清肺化痰、降气平喘为本病治疗的根本[4]。固本消瘤加减方用药以清、消为主,配以补、和,即以清热化痰为主,配以健脾化痰之品,先清邪热,后除痰浊,联合靶向治疗或可起到减毒增效作用。基于此,本研究初次尝试探讨固本消瘤加减方联合阿帕替尼对不可切除NSCLC免疫功能及中医症状的改善作用,以期为临床用药提供参考。

1 对象和方法

1.1 病例选取标准

1.1.1诊断标准 (1)符合西医NSCLC诊断标准[5],肿瘤原发灶-淋巴结-转移(TNM)分期Ⅲa、Ⅲb、Ⅲc期。(2)中医辨证为气虚痰湿证[6],主症:咳嗽声低,痰多黏稠,痰白,气短喘憋。次症:神疲乏力,胸痛胸闷,纳呆消瘦,头身困重,腹胀便溏。舌脉:舌淡胖,有齿印,苔白腻,脉滑。符合≥2项主症及≥1项次症,加舌脉即可诊断。

1.1.2纳入标准 (1)符合中西医诊断标准;(2)预计生存期≥3个月;(3)患者不宜接受手术治疗且近1个月内未接受放化疗等抗肿瘤治疗;(4)Karnofsky评分[7]≥60分;(5)患者及家属知晓本试验,并签署知情同意书。

1.1.3排除标准 (1)有严重心、肝、肾疾病;(2)大量胸腔积液或心包积液;(3)过敏体质;(4)依从性差,未按规定进行治疗,或自行加用其他治疗措施,影响疗效判定;(5)其他部位原发性恶性肿瘤或肿瘤远处转移者。

1.2 研究对象本研究经医院医学伦理委员会审查。前瞻性选取2018年5月至2022年10月河南中医药大学第一附属医院收治的87例不可切除NSCLC患者,按照就诊先后顺序,采用单双号法分为联合组(44例)、对照组(43例)。两组一般资料(性别、年龄、体重指数、病理类型、TNM分期)均衡可比(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

1.3 治疗方法对照组接受阿帕替尼(江苏恒瑞医药股份有限公司,国药准字H20140105),初始剂量为每次250 mg,2周内增至每次850 mg,每日1次,口服。联合组在此基础上接受固本消瘤加减方,药物组成:当归10 g,茯苓10 g,陈皮5 g,山楂15 g,太子参15 g,绞股蓝9 g,南方红豆杉9 g,谷芽15 g,炒白术10 g,枸杞15 g,白花蛇兰草30 g,生白芍10 g,麦芽15 g,炙甘草5 g。辨证加减:兼内热加麦冬10 g,北沙参10 g,川贝10 g;兼血瘀加红花6 g,桃仁12 g,赤芍15 g,川芎10 g。由本院中药室加水统一煎制成300 mL 1剂量,分2袋装,每日早晚各温服1袋。以1个月为1个疗程,两组均治疗3个疗程。

1.4 观察指标(1)临床疗效。参考实体瘤疗效标准[8]评估,包含疾病进展(progressive disease,PD)、疾病稳定(stable disease,SD)、部分缓解(partial response,PR)、完全缓解(complete response,CR)4个等级。客观缓解率(objective response rate,ORR)为CR、PR之和占各组例数的百分比。(2)中医证候积分。治疗前、治疗3个疗程后对主症咳嗽声低、痰多黏稠按照无、轻、中、重4个等级,赋予0、2、4、6分,次症神疲乏力,胸痛胸闷赋予0、1、2、3分,分值与症状严重程度呈正相关。(3)免疫功能。治疗前、治疗3个疗程后取3 mL静脉血,以流式细胞仪测定CD3+、CD4+、CD8+,并计算CD4+/CD8+值。(4)各血清指标。取3 mL静脉血,以酶联免疫吸附法检测血清糖类抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、前梯度蛋白2(anterior gradient-2,AGR2)、Pokemon。(5)毒副反应。统计治疗期间血压升高、蛋白尿、腹泻、手足综合征等毒副反应发生情况。

2 结果

2.1 治疗效果联合组ORR高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗效果比较[n(%)]

2.2 中医证候积分治疗3个疗程后,联合组咳嗽声低、痰多黏稠、神疲乏力、胸痛胸闷评分均低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组中医证候积分比较分)

2.3 免疫功能治疗3个疗程后,联合组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组免疫功能比较

2.4 各血清指标联合组治疗3个疗程后血清CA125、CEA、AGR2、Pokemon水平低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组各血清指标比较

2.5 毒副反应治疗期间均无死亡病例。联合组毒副反应发生率低于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 两组毒副反应发生率比较[n(%)]

3 讨论

随着人口老龄化进程推动、环境污染及不良生活方式等,加之吸烟人口剧增,肺癌患病率、病死率呈抛物线式上升,为国内癌症之首[9]。阿帕替尼是一种小分子、多靶点EGFR-酪氨酸激酶抑制剂,能有效抑制肿瘤血管生成,起到阻碍实体瘤生长、转移的作用,但长期使用易引起多种毒副作用及耐药现象,影响预后。

中医学认为,NSCLC是由正气不足、湿痰毒邪内结所引起,肺喜润而恶燥,主宣降,正气亏虚、阴阳失调,邪毒乘虚而入,致肺气壅阻,宣降失司,津液无力输布,久之郁而化热,痰热郁于肺,故患者普遍有气滞、血瘀、痰凝、毒聚表现,随着病情持续进展至晚期患者正气虚损更为严重。靶向药物属热性药,相当于热邪内侵,加之靶向药物毒副作用损伤正气,确诊时患者因瘤体过大或素体气虚失去手术机会,在维持自身免疫力的同时,加之经受攻伐性治疗,患者极易出现咳嗽声低、痰多黏稠、痰白等临床症状[10]。因此,应以益气扶正为指导,固护气血,避免攻伐太过,防止肝肾受损、髓海空虚、气血损伤。固本消瘤加减方源自肿瘤医生王笑民教授提出的癌毒理论及临床用药经验[11],在原方基础上加以大剂量清解癌毒之药,在兼顾固本补虚同时增强抗癌解毒之功,白术、茯苓、太子参、炙甘草补气健脾,配以白芍、当归养血柔肝,以助后天之精血化生,兼顾肝脾。脾虚则湿邪内生,舌质厚腻,甚或大便黏滞等湿热之象,绞股蓝既有抗肿瘤之功,又有胜湿祛痰之效,辅之可清热解毒,益气健脾;此外,患者常少阳、厥阴合病,口干苔燥者多见,加之长期服药,毒性积于肝脏,枸杞可补肝肾,生津液。加以性平,味甘、淡类药物谷麦芽、山楂、陈皮化痰祛湿,开胃醒脾,以减轻毒副作用,提高治疗依从性。此外,在阿帕替尼治疗期间不宜采用太多苦寒之品,以防正气损伤,配伍南方红豆杉温肾通经,祛邪散结。已有研究证实,厄洛替尼联合南方红豆杉活性成分可增强抗肿瘤作用及延长靶向药物使用周期[12]。白花蛇兰草为攻伐而不伤正佳品,具有清热解毒、消痈、利湿之效,长期使用无毒副作用,并根据患者四诊情况和中医辨证论治进行灵活加减用药,配伍灵活。全方合用,共奏扶正固本、健脾化痰、解毒消瘤之功。

本研究结果显示,治疗3个疗程后,联合组ORR高于对照组,咳嗽声低、痰多黏稠、神疲乏力、胸痛胸闷评分均低于对照组,CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于对照组,提示联合固本消瘤加减方能增强疗效,改善中医证候,减轻免疫抑制。现代药理研究表明,白术具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、增强机体免疫功能等作用;茯苓多糖具有免疫调节和抗肿瘤作用;当归多糖可通过多靶点效应发挥改善血液系统、抗肿瘤、预防各种理化因素诱导的细胞损伤及恶性转化等广泛药理活性;南方红豆杉活性成分通过激活自噬,下调程序性死亡配体-1表达,调控肿瘤免疫微环境,从而抑制肺腺癌细胞生长[13-14]。

临床主要通过检测肿瘤标志物反映肿瘤生物学特性,CEA为广谱肿瘤标志物,在乳腺癌、胃癌、肺癌等恶性肿瘤中均呈高表达;CA125水平变化与治疗效果密切相关,是NSCLC患者诊断和监测术后复发、疗效观察的最佳指标[15]。此外,有研究发现,NSCLC患者血清中AGR2水平高于健康人群,随着肿瘤直径增大、分期增加,其水平增高[16]。Pokemon是一种转录抑制因子,对肿瘤生长、转移具有促进作用,已有研究证实,其表达水平与肿瘤直径及临床分期具有相关性[17]。本研究结果显示,联合组治疗3个疗程后血清CA125、CEA、AGR2、Pokemon水平低于对照组,这得益于固本消瘤加减方中多种药物具有抗肿瘤作用。但关于其具体作用机制有待临床深入研究。本研究还发现,联合组毒副反应发生率低于对照组,这可能与固本消瘤加减方增强机体免疫功能、调节肿瘤免疫微环境有关。

综上所述,固本消瘤加减方联合阿帕替尼能有效减轻不可切除NSCLC患者免疫抑制及毒副作用,降低肿瘤标志物水平,调控AGR2、Pokemon表达,增强疗效。