副肿瘤性小脑变性2例

郝丽君,张美云

副肿瘤性小脑变性(PCD)又称为亚急性小脑变性,是典型的神经系统副肿瘤综合征(PNS)。PNS是具有自身免疫介导的癌症的远程效应,它既不包括肿瘤对组织的直接侵犯、压迫、转移,也不包括因凝血障碍、代谢异常、感染等引起的神经系统损伤。本病是一种少见的临床综合征,容易误诊,副肿瘤的治疗通常不令人满意,但早期诊断和治疗PCD可能改善预后。现将我科近年临床确诊的2例PCD患者分析如下。

1 病例

1.1 例1 患者,男,63岁,因“行走不稳、记忆力减退十余天”于2017年8月入院。患者十余天前无明显诱因出现双膝关节以下无力,伴麻木疼痛及紧张感、双小腿发胀,行走不稳、速度变慢,间断行走跑偏,家属诉患者记忆力减退,近期记忆较远期记忆减退明显。就诊于外院,考虑“颈椎病”,后转至我院,先后于脊柱科及神经内科诊疗。既往有2型糖尿病病史。入院查体:贫血貌,神清,反应慢,语清,MMSE 21分(小学文化)(延迟回忆-3分,时间定向-2分),双侧瞳孔等大等圆,直径3 mm,对光反射灵敏,眼位居中,眼动可,双眼左右向联合注视均可见粗大旋转眼震,双鼻唇沟对称,伸舌居中。颈软,双上肢肌力Ⅴ级,Hoffmann征(-),左下肢肌力Ⅳ级,右下肢肌力Ⅳ+级,肌张力、腱反射正常,双Babinski征(+),双下肢痛觉过敏,深感觉正常,无明显感觉平面,双上肢指鼻试验及双下肢跟-膝-胫试验欠稳准,Romberg征睁眼闭眼均(+),行走时步基宽、步速慢。实验室检查:血同型半胱氨酸、叶酸、维生素B12正常;梅毒试验(-);腰椎穿刺检查:压力130 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa),CSF细胞数及蛋白等正常;肿瘤标志物:癌胚抗原(CEA)2.08 ng/ml(0～5)及甲胎蛋白等均正常;D二聚体(DD)1.0 mg/L;血清神经副肿瘤综合征抗体:抗CV2抗体(+);血清自身免疫性脑炎抗体(-)。头颅MRI:右侧小脑半球、双侧半卵圆中心、基底节区多发腔隙性梗死,伴部分软化灶形成,脑白质稀疏。头颅增强MRI:脑质未见确切异常强化灶。胸部CT:纵隔及心膈角区多发结节,考虑增大淋巴结,双侧胸腔积液。PET-CT:肝内多发局限放射性浓度,相应平扫CT未见明显异常,提示代谢增高,可疑肝癌。EEG:清醒期背景活动为α波,频率8～10 Hz,全导少量散在低波幅快波及慢波,α节律广泛前移,睡眠分期明显,睡眠期未见异常波形。EMG:(1)运动传导速度:双腓神经波幅减低(约20%),传导速度略减慢(约10%);(2)感觉传导速度:双侧腓浅神经感觉波幅减低(约20%),传导速度正常;(3)双侧胫骨前肌记录重频衰减试验:低频刺激(-),高频刺激似可见递减现象(约20%)。诊断:PCD。患者确诊后进一步手术切除原发肿瘤(因患者至外院手术未能取得病理结果)。半年后电话随访,患者术后4个月病故。

1.2 例2 患者,女,56岁,因“言语不清、行走不稳3周”于2021年11月入院。患者于入院前3周无明显诱因出现言语不清,轻度吞咽呛咳,行走明显不稳,需扶行,自觉四肢有力。神经内科门诊查头颅MR未见明显异常,症状持续无好转入院。既往2021年6月因“下腹痛/盆腔肿物”行“经腹全子宫+双附件切除术+大网膜切除+盆腔淋巴结切除术+盆腔粘连松解+经腹壁盆腔引流术+皮下引流术”,术后病理:(双侧附件切除冰冻对照)双侧卵巢及右侧输卵管内高级别浆液性癌,左卵巢内癌组织局灶梗死,右输卵管内可见脉管内癌栓。入院查体:神清,构音障碍,爆破性语言,双侧瞳孔等大等圆,直径3 mm,对光反射灵敏,眼动正常,无眼震,面舌称,软腭上提可,咽反射(+)。颈软,四肢肌力Ⅴ级,肌张力正常,腱反射对称,双病理征(-),浅感觉及震动觉正常,双上肢指鼻试验不稳,双下肢跟-膝-胫试验不稳,轮替动作缓慢,反跳试验(±),Romberg征睁眼闭眼均(+)。辅助检查:上腹+盆腔CT平扫:子宫切除术后改变,左侧盆壁淋巴囊肿,较2个月前无明显改变,腹膜后多发小淋巴结。胸部CT:左肺上叶炎症机化。头颅MR未见明显异常。头颅增强MRI:未见异常强化。(血清)副肿瘤综合征抗体:抗Yo抗体(+);(血清)自身免疫性脑炎抗体均(-)。CEA 3.19 ng/ml;DD 0.74 mg/L。患者因经济原因拒绝进行腰椎穿刺、EEG及EMG等检查。诊断:PCD。患者于我科住院治疗,出院后予泼尼松口服并逐渐减量,规律化疗。半年后随访,病情未进展。

2 讨论

PNS是1956年由Guichara首先提出的,是指肿瘤通过远隔作用引起的神经系统功能障碍。2004年Graus等定义了PNS诊断标准,基于过去16年对PNS各方面的新认识,一组国际专家在2021年更新诊断标准,PNS被重新定义[1]。PCD是累及CNS位居第二位常见的PNS[2]。目前认为PCD是由肿瘤诱导的针对小脑抗原的自身免疫引起的神经系统疾病的集合。

本文确诊PCD患者为中老年,男女各1例,符合2021年欧洲Graus诊断标准[1]。基于人群流行病学调查强调,影响神经系统的自身免疫性疾病并不像以前认为的那样罕见。意大利最近的一项研究报告,副肿瘤疾病的发病率和患病率分别为0.89×10-5人/年和4×10-5人/年[3],边缘叶脑炎是最常见的神经表型,其次为PCD和脑脊髓炎,患者的中位年龄为68岁,其中52%为女性。我国目前尚缺乏大型流行病学调查研究。据以往研究[4],PCD可与任何癌症相关,最常见原发肿瘤为妇科肿瘤和乳腺癌、小细胞肺癌和霍奇金淋巴瘤。

2例PCD患者主要表现为行走不稳、平衡力差,分别合并有记忆力减退、语不清及双下肢无力,查体共济失调步态,指鼻试验、跟-膝-胫试验不稳,Romberg征睁闭眼均(+)。PCD可表现为亚急性发展的全小脑功能障碍,其前驱症状包括发热、头痛、恶心和呕吐。发病时症状包括对称性肢体和躯干共济失调、构音障碍和眼球震颤。步态共济失调可能是最突出或唯一的初始发现,但在数月时间里,会影响躯干和上肢,需要确定快速进展的PCD诊断[1]。我国报道病例临床表现与此相符[5]。认知和精神疾病的发病率,特别是记忆丧失和情绪不稳定在这些患者中常见,但伴随的构音障碍会使这一点难以确定[6]。另外,患者可能出现双侧面神经麻痹[7]等表现。

实验室检查CEA正常,DD明显增高。有研究[8]表明,26例PNS患者中12 例患者DD高于正常值,其中8例出现PNS时有明确肿瘤病史,对4例DD升高的PNS患者进行全面肿瘤筛查,其中3例经组织病理学证实为小细胞肺癌,1例为胆囊癌。DD水平特异性非常强,其含量的升高反映患者体内高凝状态。肿瘤标志物是否异常并不能预测患者是否合并PNS。因此,对于不明原因DD升高患者,无论肿瘤标志物是否异常,均应进行系统性肿瘤筛查,密切随访,避免漏诊。

本文患者CSF检测细胞数及蛋白大致正常。有报道[9]证实,CSF检测通常显示多形细胞增多,蛋白质升高,鞘内合成IgG。在一项针对155例抗体相关的CNS综合征患者研究中,对60岁以上患者,22.6%患者CSF分析未显示炎症迹象[10]。国内报道[5,11]CSF检测细胞数大致正常。因此,PNS患者CSF可呈非特异性炎性改变,各项指标均正常或轻度增高不应排除PNS诊断。CSF除检测副肿瘤及自身免疫性脑炎抗体外,更重要的是鉴别诊断以排除其他病因,例如颅内感染甚至颅内转移等。

2例患者头颅MRI平扫及强化均未见异常。有报道[12]显示PCD影像学表现取决于PCD阶段,在急性期,小脑半球T2信号增强,此阶段鉴别诊断包括感染性或炎性小脑炎;在慢性期,T2高信号改善,小脑FDG-PET扫描代谢低下、萎缩或二者兼而有之,慢性PCD鉴别诊断包括酒精变性、神经退行性疾病如多系统萎缩(小脑亚型)和感染性/炎性小脑炎后遗症。在1例抗Hu-或Yo-抗体患者报告[13]中,MR显示相当弥散的白质病变和两侧小脑半球弥漫性软脑膜强化。因此,仔细询问病史,如既往酒精摄入史或小脑感染等,对区分这些疾病非常重要。

与PNS相关的抗体被细分为高风险抗体(与癌症相关>70%)、中风险抗体(与癌症相关30%～70%)和低风险抗体(与癌症相关<30%)[1]。其中被归类为高风险抗体的为抗CV2抗体、抗Hu抗体、抗Ma2抗体、抗Ri抗体、抗Yo抗体、抗SOX1抗体、抗Amphiphysin抗体、抗Tr抗体等;其中前5种为与PCD相关的充分表征抗体。迄今为止,规模最大的一项欧洲多中心研究[14]显示PNS患者抗体阳性率约为60%且假阳性率低,Hu抗体(38.8%)的检出率最高,其次为Yo抗体(13.4%),周围神经系统PNS抗体不到20%。本文2例患者分别检测到抗CV2抗体和抗Yo抗体,均为高风险抗体。PNS相关抗体检测阴性不能除外PNS诊断,仍需动态观察。以后的研究趋于逐步明确小脑功能障碍哪些方面与特定抗体更相关。

PCD出现神经系统症状在原发肿瘤确诊之前,诊断较为困难,若原发肿瘤诊断明确,本病易与小脑、脑干、软脑膜的转移性肿瘤相混淆。有资料[14]显示PNS神经系统表现可以发生在恶性肿瘤之前,约占65%。而亦有报道[6]1例乳腺癌患者尽管进行了乳腺切除术化疗和靶向治疗,仍确诊为抗Yo抗体阳性的PCD病例。临床中遇到以亚急性小脑共济失调为主要表现的患者,在排除常见病因后应考虑PCD的可能,需进一步检测血清及CSF抗神经元抗体,排查肿瘤。对于明确的PNS,癌症的存在是必须的。如果在基线评估时未检测到癌症,并且发现了高风险抗体,则应在2年内每4～6个月重复进行一次癌症筛查。在快速进展的小脑综合征,当发现高风险或中等风险的抗体以及与表型和抗体一致的肿瘤时,可以做出PCD诊断。如果肿瘤与小脑综合征或抗体的表型不一致(例如,小脑共济失调和Yo抗体患者的胃腺癌),则必须证明肿瘤表达了相关抗原。值得注意的是,需要排除其他原因来确定PNS的诊断。因此,疑诊PCD患者,在原发肿瘤确诊之前,需进行系统性肿瘤筛查,甚至跟踪随访数年以明确诊断。

PNS治疗主要包括潜在肿瘤治疗、免疫抑制治疗及对症支持治疗。对细胞内抗体相关的PNS早期发现肿瘤并治疗为最有效的治疗方法,对尚未检测到肿瘤或肿瘤治疗后临床症状未改善者,大多数临床医生认为进行免疫抑制治疗也是合理的[15]。

患者出现头晕、行走不稳、眼震等症状,查体有明显的躯干及肢体共济失调,我们在临床工作中要考虑到PCD的可能,尽早明确诊断,争取更多时间治疗肿瘤,减少对神经功能的损害;原发肿瘤可在PNS诊断后数年才出现,对未检测出肿瘤患者,应密切监测,定期随访。