慢性肾脏病中法布里病的筛查

王 荣

［作者单位］山东第一医科大学附属省立医院(济南,250021)

法布里病(Fabry disease,FD)是一种多系统、X连锁溶酶体贮积性疾病,由α半乳糖苷酶A(α-Gal A)活性降低或缺乏,导致其代谢底物三己糖酰基鞘脂醇(GL-3)及其去酰化形式Lyso-GL-3不能被代谢而贮积于不同细胞的溶酶体,引起多脏器损害。GL-3主要存在于心血管系统的血管内皮细胞、平滑肌细胞和肾脏足细胞,因此影响这些器官的临床表现占主导地位。FD是一种随年龄增长而恶化的进行性疾病。

筛查的意义

筛查是检测受疾病潜在或早期症状影响的表面健康患者的主要过程之一,它可以对疾病进行早期诊断和有效治疗,降低医疗成本,提高生活质量。酶替代治疗(ERT)改善了FD患者预后。既往研究显示,ERT可使估算的肾小球滤过率(eGFR)的下降明显减缓,心脏质量减少或稳定。但当启动ERT时,年龄较小和无器官损伤对预后非常重要。在一项对52例经典型患者10年随访研究中,作者将低肾受累定义为尿蛋白肌酐比低于0.5 g/g和肾小球硬化<50%,开始ERT时eGFR正常。结果显示,低肾受累组比高肾受累组更年轻,eGFR的恶化更少。在接受ERT的患者中,低eGFR和高蛋白尿水平强烈预示着疾病进展更快。对于这部分患者,应考虑使用肾素-血管紧张素系统抑制剂的对症治疗,将蛋白尿降低至0.5 g/d,可稳定eGFR。但即便将蛋白尿控制达标,若开始ERT时年龄大,则FD患者继续丧失肾功能的速度与无法达到控制蛋白尿目标的患者相同。因此,FD患者的早期诊断是紧迫的,因为早期干预措施,如ERT和伴侣疗法,可显著稳定病情并防止肾、脑血管和心血管并发症的进展。

筛查策略

FD的真实患病率尚不清楚。误诊和未确诊的FD患者常见于非典型FD表型,从女性和迟发型患者常见的无症状和(或)单个器官损害,到经典型FD常见的多器官损害,给临床诊断带来了困难。因此,为了早诊、早治,已经进行了三种不同的筛查策略:高危筛查、家系筛查和新生儿筛查。干血纸片法检测α-Gal A活性及 Lyso-GL-3水平,可简便、快速、准确地早期筛查FD。

高危人群筛查FD在肾脏疾病[慢性肾脏病(CKD)、透析]、心脏疾病(左心室肥厚、肥厚性心肌病)、神经系统疾病(缺血性卒中)等人群中患病率更高。在CKD人群中,大多数筛查研究是在接受透析治疗或肾移植后的患者中进行的。我国终末期肾病透析患者中FD患病率为 0.12%。Doheny等在对27项回顾性研究分析显示,23 954例男性透析患者(66%经典表型,34%迟发型)和12 866例女性透析患者(68.4%经典表型和31.6%迟发型)的FD患病率分别为0.21%和0.15%。对于已经进行肾脏替代治疗的FD患者,肾损害已经是不可逆的,ERT疗效有限,还需关注非透析CKD患者中的FD筛查。

对于CKD患者,若无明确的肾病原因,且未进行活检,特别是在家族性病例中,应考虑并筛查FD。由于高度变异和非特异性表型,至少5%的病例缺乏阳性家族史。迄今为止,仅4项FD筛查研究报道了非透析CKD患者的数据,在23个中心,共3 175例稳定CKD患者的筛查中,患病率在0～0.95%,其中2 255例男性和920例女性患病率分别为0.4%～1.8%和0～1.0%。筛查对象选择的是不明原因的CKD患者,若通过肾活检或临床评估认为可排除FD则不入选。值得注意的是,来自加拿大的研究,筛查对象为CKD加一项FD典型特征,通过干尿纸片法测GL-3和Lyso-GL-3,筛查结果显示即便有13%患者尿GL-3升高,但基因分析结果均阴性。这表明Gb3浓度升高可能与CKD或其他合并症有关,这种方法可能不适合筛查;另外,对于无FD其他受累特征的患者容易遗漏。

家系筛查对于高危筛查和新生儿筛查发现的FD先证病例,通常进行平均三代的谱系分析,可确定大约5个家族成员。FD男性患者的母亲和女儿,在没有新的突变或非亲缘关系的情况下,她们是100%携带突变基因,儿子均不携带。患有FD的女性的任何男性或女性后代患FD的风险为50%。家系筛查提高了FD的诊断率,能尽早发现潜在的FD患者,告知后代遗传疾病的风险至关重要,并帮助患者及早接受ERT等治疗,改善预后。但考虑到先证者隐私的重要性,必须与家庭成员延迟诊断的风险进行权衡。

新生儿筛查既往研究显示,FD的患病率为1∶40 000～1∶117 000。但是,根据最近的新生儿筛查研究,每项研究至少包括30 000名新生儿,发现FD的患病率明显高于之前的预期。如意大利FD患病率为1∶3 100,奥地利为1∶3 859,中国台湾男性总体为1∶1 250,美国华盛顿州为1∶7 800。新生儿筛查,可在临床症状和体征出现之前及早发现疾病并治疗,避免出现严重并发症或死亡发生。但是,尚需评估早期诊断疾病带来的伦理和心理影响,因该疾病可能在几年或几十年后才会显现出来,也可能不会显现出来。

筛查注意事项

筛查方法的局限性在男性中,建议通过测量α-Gal A酶活性结合遗传分析来进行FD的筛查。女性杂合子患者中的酶活性值因残留酶活性而变化很大,大约60%在正常范围内。但若通过测量Lyso-GL-3 水平筛查女性,由于女性细胞和器官之间的X染色体失活可能不同,导致正常血浆Lyso-GL-3值不排除FD的存在。因此,GLA基因的遗传分析被认为是筛查女性患者的主要工具。但基因测序价格昂贵,不适合初筛。目前在女性患者中仍是先行血浆Lyso-GL-3和α-Gal A酶水平检测,异于正常再行基因分析,但这种筛查策略可能导致假阴性结果。

解读意义不明的基因变异FD筛查显示,GLA遗传变异具有未知意义(VUS)的个体患病率很高。这些个体通常不表达FD的特征。我科既往对447例CKD女性患者的筛查发现,101例存在Lyso-GL-3升高,其中7例存在基因异常,但7例中有5例基因分析表现为VUS(4例为内含子部位突变)。对于这些患者,需要明确诊断。目前一般根据家族史,尤其是家族中携带突变基因的男性是否有特征性的临床表现、血Lyso-GL-3是否升高、组织病理学特点及GLA基因突变预测分析来判断。临床上,在缺乏明确的证据证明GLA基因中存在VUS的个体致病性的情况下,不应启动ERT。

FD可以和其他肾脏疾病并存既往文献报道,FD可能与各种肾小球疾病并存,包括IgA肾病、局灶性节段性肾小球硬化、膜性肾病等。在我科诊断的FD患者中,有2例分别合并膜性肾病和局灶节段性肾小球硬化。其中1例男性,55岁,临床表现为肾炎综合征,肾功能正常,无FD其他器官受累的特征,血中抗磷脂酶A2受体(PLA2R)抗体和组织中PLA2R均阳性。肾活检显示为膜性肾病Ⅱ期,光镜无泡沫样足细胞,电镜发现个别足细胞内少量髓样小体,进一步基因检测等确诊为FD。这说明即便通过临床评估或肾活检诊断某种原发或继发肾脏病,也有可能同时存在FD。因此可推论,在FD尚未累及肾脏时,肾活检亦有可能发现不了FD。

总之,早期发现CKD和FD对于开始有效治疗和降低发病率和死亡率至关重要。临床医生应意识到,即使无其他FD表现,在对病因不明的CKD患者进行鉴别诊断时也要考虑FD。