榄香烯联合洛铂治疗晚期肺癌合并恶性胸腔积液的临床疗效

高树会,高海祥,闫 莉,许金伟,张桂彬

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌最常见的组织学类型,占所有肺癌的85%,其发病率和死亡率均为恶性肿瘤首位[1]。75%的患者发现时已处于中晚期,5年生存率很低[2]。恶性胸腔积液(malignant pleural effusion,MPE)是NSCLC受累胸膜后出现胸痛、呼吸困难、咳嗽为主要临床症状的并发症,其发病机制复杂且极易诱发肺部感染,从而增加了治疗难度及影响预后[3]。目前,临床上治疗肺癌患者MPE多为向胸膜腔内注入含铂类化疗药、抗血管生成药物、生物反应调节剂等,能够杀灭部分癌细胞、减少胸腔积液[4]。但存在明显的神经毒性、肾毒性、损伤免疫功能等问题[5]。临床研究发现,中医药抗肿瘤具有多靶点、多途径优势,并可降低药物的不良反应和耐药性[6]。榄香烯主要提取自郁金,临床研究发现,其可诱导肿瘤细胞凋亡和分化,对激活机体免疫功能有一定作用[7]。本研究探讨榄香烯联合洛铂治疗晚期肺癌合并MPE的临床疗效,旨在为临床诊治提供借鉴。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2019-07至2022-07河北省人民医院胸外科和呼吸内科收治的60例NSCLC合并MPE患者。纳入标准:(1)经组织病理学或细胞学确诊为NSCLC;(2)经影像学检查(B超、CT)证实为MPE(中量、大量);(3)Karnofsky功能状态(Karnofsky performance scale,KPS)评分≥40分,预计生存时间≥3个月;(4)肝肾功能、血常规及凝血功能基本正常;(5)无化疗禁忌证。排除标准:(1)近1年内或正在参加其他临床试验者;(2)伴有严重感染、免疫功能异常者;(3)对本研究采用药物过敏者;(4)存在精神或意识障碍,无法完成治疗。随机分为对照组和治疗组。对照组男17例,女13例,年龄32～74岁,平均(52.00±8.98)岁,其中肺腺癌17例,鳞癌9例,腺鳞癌4例,大量MPE 16例,中量MPE 14例;治疗组男15例,女15例,年龄34～76岁,平均(54.00±9.04)岁,其中肺腺癌19例,鳞癌8例,腺鳞癌3例,大量MPE 17例,中量MPE 13例。两组基线资料差异无统计学意义,具有可比性(P>0.05)。所有患者及家属签署知情同意书,本研究已取得河北省人民医院伦理委员会的审查及批准。

1.2 治疗方法 所有患者均给予营养支持及对症治疗,给予患者凝血全套、血常规和心电图检查,密切观察患者状态和生命体征。(1)对照组给予洛铂胸腔内注射治疗:于B超定位下行胸腔穿刺,留置S形引流管,将胸腔内积液充分引流至100 ml以下,分1～3 d排放,尽可能将胸腔积液排尽,但应注意控制积液排放速度,以免影响患者心肺功能,B超提示积液基本消失后,经引流管注射50 ml生理盐水稀释的洛铂(海南长安国际制药有限公司,国药准字H20080359,规格:10 mg/支, 每次30 mg/m2,1次/周)+2%利多卡因注射液(10 ml)。(2)治疗组联合应用榄香烯与洛铂胸腔内注射:患者按上述方法行胸腔穿刺并充分引流后,经引流管注射50 ml生理盐水稀释的洛铂(30 mg/m2)+榄香烯(石药集团远大制药有限公司,国药准字H20110114,规格:0.2 g/支,每次0.2 g/m2,1次/周)+2%利多卡因注射液(10 ml)+地塞米松(5 mg)。灌注给药后2 h内嘱患者每15 min变换体位1次,促进药物吸收,两组均连续治疗4周。

1.3 观察指标与方法

1.3.1 近期疗效 参考《中医内科学》[8]和《实体瘤疗效评价标准简介》评估两组患者的近期疗效:(1)完全缓解(CR),临床症状消失,胸腔积液消失,持续4周以上;(2)部分缓解(PR),症状缓解明显,胸腔积液减少≥50%,胸腔积液5～15 ml维持4周以上;(3)稳定(SD),症状无缓解,胸腔积液减少<50%,或增加<25%,胸腔积液25 ml以下;(4)疾病进展(PD),症状加重或胸腔积液增加>25%。缓解率(%)= (CR+PR)/总例数 ×100%。

1.3.2 不良反应 记录两组治疗过程中出现胸痛、发热、恶心呕吐、白细胞减少(<3.5×109/L)和血小板减少(<100×109/L)等不良反应情况。

1.3.3 KPS评分 采用KPS评分观察两组治疗前后生活质量变化,评分分值为0～100,得分越高表示生活质量越好。

1.3.4 T淋巴细胞亚群及血清肿瘤标志物检测 两组分别在治疗前后空腹抽取外周静脉血3 ml,加入抗凝真空管混匀。取流式细胞仪试管,加入抗凝外周血,随后加入带有荧光素标记的CD3+、CD4+和CD8+抗体,充分混匀后避光孵育10 min。室温下离心5 min后弃上清,重悬细胞,应用Cube 8流式细胞仪(天津众立生物科技有限公司),采用化学发光免疫分析法测定T淋巴细胞水平,包括CD3+、CD4+、CD8+。应用酶联免疫吸附法(ELISA法)检测血清鳞状上皮细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCC)、细胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment,CYFRA21-1)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)的水平 。ELISA检测试剂由赛默飞公司提供,检测仪器为MK3雷勃自动酶标仪,严格按照操作步骤进行检测。

2 结 果

2.1 近期疗效比较 治疗后,治疗组症状缓解率为83.3%;明显高于对照组的缓解率(56.7%),差异有统计学意义(P<0.05,表1)。

表1 两组晚期肺癌并恶性胸腔积液患者近期疗效比较 (n;%)

2.2 不良反应比较 两组治疗过程中,均出现发热、恶心呕吐、白细胞减少和血小板减少等不良反应,但治疗组不良反应发生率明显低于对照组(30.0%vs.63.3%),差异有统计学意义(P<0.05,表2)。

表2 两组晚期肺癌并恶性胸腔积液患者治疗中的不良反应比较 (n;%)

2.3 相关指标比较 治疗前,两组患者KPS评分、CD3+、CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比值,以及CEA、SCC和CYFRA21-1水平无统计学差异。治疗后,两组 KPS评分、CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+比值高于治疗前, 差异具有统计学意义(P<0.05)。且治疗组CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+比值高于对照组,差异有统计学意义(均P<0.05)。此外,治疗后,两组患者血清CEA、SCC和CYFRA21-1水平均较治疗前下降;且治疗组CEA、SCC和CYFRA21-1水平明显低于对照组,差异有统计学意义(均P<0.05,表3)。

表3 两组晚期肺癌并恶性胸腔积液患者治疗前后相关指标比较

3 讨 论

NSCLC是临床上常见的恶性肿瘤之一,通常认为其发病与吸烟、职业致癌因子、空气污染、电离辐射、饮食与营养、遗传与基因等因素有关。癌细胞累及胸膜后,造成胸膜腔内病理性液体生成过多。此外肿瘤压迫淋巴结也会引起胸水吸收受阻,引发病理性MPE。由于洛铂起效迅速,肿瘤组织内药物浓度高于血浆,可作用于肿瘤细胞RNA,抑制细胞周期,发挥肿瘤细胞灭活作用[9]。因此,临床治疗MPE多采用胸膜腔内注入含铂类的化疗药物,洛铂胸腔灌注治疗MPE有效率可达78.26%[10],但治疗后易出现胸痛、发热、白细胞减少、血小板减少等不良反应。临床研究发现,中药具有作用温和、不良反应少的特点,能够明显缓解临床症状,提高生存质量,中西医结合治疗肿瘤已经成为研究的重点[8]。

T淋巴细胞亚群是反映机体免疫水平的重要指标[11]。T细胞介导的免疫效应是由CD4+T细胞和CD8+T细胞介导形成。成熟T细胞仅表达单一的CD4+或CD8+分子,后二者常作为T细胞亚群的分类标志,而其中多数为CD4+T细胞,少数为CD8+T细胞。临床治疗本病过程中及时监测T淋巴细胞亚群反应机体免疫调节功能尤为重要。在本研究中,经榄香烯联合洛铂治疗4周后,治疗组CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+比值显著高于对照组;且治疗组CD8+水平显著低于对照组,提示其具有调节患者免疫功能的作用。此外,血清肿瘤标志物检测可辅助诊断恶性肿瘤和评估治疗效果。CEA是一种广谱肿瘤标志物,其对早期肺癌诊断的特异性和敏感度均不高,一般出现在肿瘤的中晚期,所以临床上常联合其他血清肿瘤标志物进行诊断[12]。SCC是一种较好的鳞癌标志物,尤其是肺鳞癌[13]。肺癌患者血清SCC敏感度相对较低,而特异度相对较高[14]。CYFRA21-1对于肺癌具有较高特异性和敏感性[15]。一项针对NSCLC的Meta分析显示,单一CEA、SCC或单一CYFRA21-1检测均异质性较高,可将3个指标联合检测从而提高NSCLC诊断的阳性率[16]。本研究同时CEA、SCC、CYFRA21-1三项指标进行检测,经榄香烯联合洛铂治疗4周后发现,血清CEA、SCC、CYFRA21-1水平均较治疗前下降;且治疗组血清下降显著高于对照组,进一步证明榄香烯联合洛铂治疗对提高患者细胞免疫水平和降低肿瘤标志物含量有一定作用。

榄香烯是郁金中提取的萜烯类化合物,具有显著的广谱抗肿瘤作用,以其作为主要成分制成的榄香烯注射液已广泛应用于恶性胸腹腔积液和多种肿瘤的治疗中[17]。其作用机制可能包括以下几个方面:(1)能调节细胞因子平衡,改善T淋巴细胞亚群水平和机体的免疫水平,其消除胸腔积液的主要原理是促进胸膜产生无菌性炎症,增厚胸膜纤维,防止液体渗出;(2)榄香烯可作用于癌细胞细胞膜,导致癌细胞破裂死亡,同时加强自身细胞免疫功能,使机体对肿瘤细胞的免疫排斥反应增加。袁琴等[18]发现,榄香烯对机体的免疫功能有明显的正向调节功能,可有效改善CD4+和CD8+水平。榄香烯可阻滞细胞周期、调控相关基因表达水平、抑制端粒酶活性,从而直接诱导肿瘤细胞凋亡;榄香烯通过下调血管内皮生长因子,来减少新生血管和肿瘤细胞的生成,从而达到抑制肿瘤细胞的转移扩散。梁雨辰[19]发现,榄香烯的放疗增敏机制可能与血管内皮生长因子水平下调相关。此外,榄香烯可降低西药的耐药性,有研究发现,榄香烯联合化疗药物可有效逆转动物模型耐药性,可能与抑制Bcl-3基因的活性和P-gp的表达相关[20]。本研究发现,治疗组症状缓解率为83.3%;明显高于对照组;治疗后两组均有部分患者出现发热、恶心呕吐、白细胞减少和血小板减少,但治疗组不良反应率明显低于对照组(30.0%vs.63.3%);且治疗4周后,对照组KPS评分改善情况优于对照组;进一步提示榄香烯联合洛铂对晚期肺癌合并MPE患者疗效较好。

总之,本研究采用榄香烯联合洛铂治疗晚期肺癌合并MPE临床疗效较好,不良反应较少,可能与提高患者细胞免疫水平和降低肿瘤标志物含量有一定关系。但本研究存在一定局限性,如所选取样本量较小,且NSCLC患者个体存在差异,合并基础疾病不同,胸腔积液量不等,可能会对研究结果造成一定偏倚,有待大样本随机对照试验进行深入研究。