血清维生素D水平与桥本氏甲状腺炎的相关性研究

高 琳,谭 静,吴孟水

维生素D是一种脂溶性类固醇维生素,主要作用是维持体内钙磷稳态和调节骨代谢。近年来,有关维生素D的骨外作用受到关注[1],有研究显示,补充维生素D可以降低心血管疾病、肿瘤和感染的发病率,且能降低全因死亡率;维生素D缺乏也与自身免疫性疾病的发病率增高有关,包括1型糖尿病、系统性红斑性狼疮、类风湿关节炎、多发性硬化症等。自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid disease,AITD)是相对常见的自身免疫性疾病,全球患病率为5%[2]。桥本氏甲状腺炎(hashimoto’s thyroiditis,HT)是AITD中常见的类型。维生素D受体和1α羟化酶在正常甲状腺组织和乳头状甲状腺癌中均有表达[3],提示甲状腺与维生素D有某种联系,但关于维生素D对AITD发病率的影响,一些研究结果仍相互矛盾[4,5]。本研究进一步探讨维生素D与HT的关系。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2021-10至2022-05在我院内分泌科就诊的HT患者160例作为病例组,其中男38例,女122例;同时选取本院体检中心健康体检者160例作为对照组,其中男43例,女117例。病例组纳入标准:血清甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性和/或甲状腺球蛋白抗体(TgAb)阳性,结合甲状腺B超有弥漫性改变,质地韧,特别是伴峡部椎体叶肿大者。对照组纳入标准:TPOAb、TgAb均阴性,甲状腺B超及甲状腺功能正常,无甲状腺疾病史。两组均排除其他自身免疫性疾病史、研究期间的妊娠史,在采血前3个月服用免疫抑制药、钙或维生素 D补充剂史。病例组再分3组,就诊时甲功正常(HT1组)68例,就诊时甲功异常(包括甲减、亚临床甲减、甲亢、亚临床甲亢)(HT2组)50例,以及已接受左甲状腺素或抗甲状腺药物治疗(无论目前甲功是否正常)(HT3组)42例。本研究通过医院伦理委员会审批,所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法 收集两组一般资料,包括年龄、性别、体重指数(body mass index,BMI)、吸烟史。受试者清晨空腹抽取外周抗凝静脉血5 ml,4 h内分离血清,检测仪器为 Roche Cobase 601 免疫分析仪,用电化学发光法检测甲功五项,包括促甲状腺素(TSH)、三碘甲状腺原氨酸(T3)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、甲状腺素(T4)、游离甲状腺素(FT4),以及25羟维生素D[25(OH)D]。化学发光免疫法测定 TPOAb、TgAb。按内分泌学会指南将25(OH)D<20 ng/mL定义为维生素D缺乏。

2 结 果

2.1 一般情况 各组在年龄、体重、吸烟史、BMI等方面差异无统计学意义,HT2组和HT3组性别比例与HT1组和对照组比较,差异均有统计学意义(P<0.05,表1)。

表1 三组桥本氏甲状腺炎患者与对照组的一般情况比较

2.2 甲状腺功能、抗体情况及25(OH)D水平比较 病例组T3、T4、FT3、FT4较对照组明显降低,TSH较对照组明显升高,TPOAb和TGAb较对照组明显升高,差异均有统计学意义(P<0.05,表2)。病例组25(OH)D水平较对照组明显降低,病例组维生素D缺乏率均高于对照组,其中HT2组和HT3组的维生素D的缺乏率略高于HT1组,但两两比较差异无统计学意义。

表2 三组桥本氏甲状腺炎患者与对照组甲状腺功能、抗体情况及25(OH)D水平比较

2.3 Logistic回归分析 矫正了性别、吸烟史、年龄、BMI,以25(OH)D为因变量,T3、T4、FT3、FT4、TSH、TPOAb、TgAb为自变量,进行logistic回归分析,结果显示,25(OH)D与三组T3、T4、FT3、FT4无明显相关性,与HT2组和HT3组TSH呈弱负相关,与三组TPOAb、TgAb明显负相关(表3)。

表3 三组桥本氏甲状腺炎患者25(OH)D与相关因素的logistic回归分析

3 讨 论

HT是一种常见的自身免疫性甲状腺疾病,占所有甲状腺疾病的20%～30%,也是原发性甲减最主要的病因,特征为甲状腺组织淋巴细胞浸润和甲状腺自身抗体的产生。维生素D的主要作用是调节人体钙磷代谢,参与骨骼和牙齿的正常生长发育,25(OH)D是维生素D在人体内的生物活性形式,近些年来研究发现,维生素D有许多骨外的作用,如具有抑制适应性免疫系统并增强先天性免疫应答的作用[6],维生素D缺乏对HT发病有一定影响[7]。体内维生素D受多种因素影响,如季节、日晒、活动量、性别、年龄、BMI、吸烟等,本研究选择2021-10至2022-05的病例,避开了夏季,并匹配了年龄、BMI、吸烟与否,以减少影响因素。研究发现,女性HT患者人数多于男性,甲状腺功能异常比例高于男性,与文献[2]结果相符,同样在维生素D缺乏的人群中女性占比高[7],两者可能有关联。三组HT病例组无论甲状腺功能状态如何,维生素D水平明显低于普通人群,与相关研究一致[8,9]。维生素D是通过抑制HT免疫反应的多个过程来发挥免疫抑制作用的,有研究表明,甲状腺组织中存在维生素D受体,25(OH)D与甲状腺内维生素D受体结合后可作用于体内免疫细胞调节自身免疫,免疫细胞如单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞(dendritic cell,DC)、T淋巴细胞和B淋巴细胞均是活性维生素D的作用靶点,其中以DC为主。当体内25(OH)D充足时,能抑制DC成熟和DC衍生细胞因子如il-12和il-23的产生,促使T细胞向Th2表型分化;当体内25(OH)D缺乏时,这种抑制作用减弱,T细胞以Th1表型为优势分化,Th1与B细胞共同浸润甲状腺内部造成甲状腺破坏[10],促进自身免疫性甲状腺疾病的发生发展。维生素D通过抑制Th1的活性,使其产生的一些细胞因子如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-4和白细胞介素-17减少,这些细胞因子是促进细胞介导、导致甲状腺组织破坏的部分原因,研究发现,维生素D受体基因多态性也参与了HT的发病机制[11],维生素D缺乏症目前已被认为是HT的环境触发因素[12,13]。

本研究显示,25(OH)D与HT患者的T3、T4、FT3、FT4无明显相关性,这与Cvek等[14]的研究结果相似,但与HT2组和HT3组的TSH呈弱负相关,与三病例组的TPOAb、TgAb明显负相关,提示维生素D缺乏与甲状腺自身免疫性疾病的免疫损伤严重程度有直接关联,与Dabeer等[8]的研究符合,与甲状腺功能减退也有一定的关系,这与文献[8,15]研究结果一致。

综上,维生素D缺乏与HT的发生发展相关,在25(OH)D处于低水平时,补充维生素D可能有预防HT的作用。对HT伴维生素D缺乏的患者,尤其是女性,同时补充维生素D可能会缓解症状,延缓进展。国内外已有一些研究证实,补充维生素D对HT的治疗有益[16,17]。此次研究样本量较小,需进一步进行大型前瞻性干预试验,以更好地阐明补充维生素D在HT的预防和治疗中的作用。