柳氮磺吡啶的药动学及其临床应用Δ

蔡 杰,王广飞,陈 阳,卢金淼,张晓波#,李智平#

(1.国家儿童医学中心/复旦大学附属儿科医院临床药学部,上海 201102;2.国家儿童医学中心/复旦大学附属儿科医院呼吸科,上海 201102)

柳氮磺吡啶(sulfasalazine,SSZ)最初是被作为一种抗风湿药物来设计的,当时人们认为类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种细菌感染性疾病,但是联合应用磺胺类药物与阿司匹林并没有达到预期的效果,于是将抗感染药磺胺吡啶(sulfapyridine,SP)和非甾体抗炎药5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid,5-ASA)偶联,形成了一种对结缔组织有强亲和力的抗感染药,SSZ由此诞生[1-2]。后来人们发现其对炎性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)和皮肤病也有积极的疗效[3-4]。目前,SSZ作为抗肿瘤辅助药物治疗各种类型恶性肿瘤的新用途的研究也正在进行中[5]。通过文献调研发现,SSZ目前在临床上的应用相对广泛,并且其母体药物和每个代谢产物都有重要的药理作用。因此,本综述总结了SSZ已有的药动学特征和临床应用,同时结合药动学特征对其应用做出了一些思考,以期为临床更好地使用SSZ提供一定的参考意见。

1 药动学特点

口服SSZ后,仅10%～15%的母体药物在小肠被吸收,其中大部分通过胆汁排泄,仅有很少一部分经尿液排泄;未被吸收的药物随消化道进入大肠,在肠道菌群作用下偶氮键断裂,生成SP和5-ASA,表现出各自的药动学特点,见图1[6-8]。

图1 SSZ人体内代谢示意图Fig 1 Sketch map of in-vivo metabolism of SSZ

吸收：临床研究结果表明,口服SSZ后,仅不到15%的母体药物能够被直接吸收;服药后约90 min可检测到SSZ的血药浓度,其峰浓度在服药后3～12 h出现,平均峰浓度约为6 mg/mL,服药6 h后出现;相比之下,SP和5-ASA的血浆峰浓度在给药10 h后才出现,与SSZ的代谢特征相符[1,9]。

分布：SSZ的计算分布体积为(7.5±1.6) L。SSZ的血浆蛋白结合率>99.3%,而SP的血浆蛋白结合率仅约70%。乙酰磺胺吡啶(acetylsulfapyridine,AcSP)是SP的主要代谢产物,其血浆蛋白结合率约为90%[1]。

代谢：SSZ被肠道细菌代谢为SP和5-ASA。静脉注射SSZ的血浆半衰期为(7.6±3.4) h。SP的主要代谢途径是乙酰化成AcSP,其速率取决于患者乙酰基表型。乙酰化快慢一般不会影响其有效性,但可能影响其毒性[7-8]。在快乙酰化表型中,SP的平均血浆半衰期为10.4 h,而在慢乙酰化表型中为14.8 h。同时,SP也可以代谢为5-羟基磺胺吡啶和N-乙酰化5-羟基磺胺吡啶。5-ASA主要通过非乙酰化依赖途径在肝脏和肠道代谢生成N-乙酰化5-氨基水杨酸。

排泄：吸收的SP和5-ASA及其代谢物主要以游离葡萄糖醛酸缀合物形式在尿液中消除。大部分5-ASA停留在结肠内,以5-ASA和乙酰化5-ASA的形式随粪便排出。静脉给药后,SSZ的计算清除率为1 L/h。肾脏清除率约占总清除率的37%。

目前,SSZ所有的药动学研究基本上都集中在健康人群,在肝肾功能损害的患者以及儿童方面的研究还较少。仅有小型研究结果表明,在4岁以下的IBD患儿中,SSZ的药动学与年龄或剂量的相关性较差。

2 临床应用

SSZ具有抗菌、抗炎及免疫抑制活性,目前在临床上常单独或联合其他药物用于IBD、RA和皮肤病等多种疾病的治疗。

2.1 IBD

IBD指一种病因不明的非特异性慢性胃肠道炎症性疾病,主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(Crohn disease,CD)[10]。流行病学资料显示,IBD的发病率有着明显的地区差异,北美地区发病率最高约422/10万。近年来,我国IBD就诊人数呈现快速增长趋势。UC是一种慢性免疫介导的大肠炎症状态,通常发生在直肠并且可能向结肠等其他区域延伸,出现连续性病变。与UC不同,CD的炎症症状则可能出现在从口腔到肛门的消化道任何部位,呈节段性病变[11]。《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018年·北京)》[11]中指出,目前针对IBD不同病程的药物治疗方法较多,包括氨基水杨酸制剂、免疫抑制剂及单克隆抗体等治疗;推荐SSZ在内的氨基水杨酸制剂为轻中度活动期及缓解期的优先治疗药物;同时指出,SSZ的疗效虽然与其他5-ASA相似,但不良反应却多见。

目前,人们认为SSZ治疗IBD的主要活性物质为5-ASA,具体机制与其不被吸收,在结肠部位产生局部作用密切相关。可能涉及以下机制：(1)抗炎作用。SSZ可能通过抑制细胞因子、前列腺素及白三烯的生成[12-15],降低白细胞的黏附及功能等[16-17],产生抗炎作用。(2)免疫抑制作用。SSZ母体和5-ASA通过抑制淋巴细胞的生成、活化及分化多方面抑制免疫活性[18-19]。(3)抗氧化作用。SSZ代谢产物5-ASA具有较强的抗氧化损伤保护作用,也可以作为抗氧化剂和自由基清除剂直接发挥作用[20-21]。(4)调节肠道菌群紊乱[22-23]。多项基础研究结果表明,SSZ能够部分恢复IBD患者的肠道菌群结构,主要表现为变形杆菌、类杆菌和厚壁菌丰度降低,乳酸菌、放线菌和拟杆菌丰度升高[24-26]。SSZ调节肠道菌群的作用可能与其抑制核因子κB通路有关[22]。SSZ对IBD的治疗作用基本上由SSZ母体和5-ASA共同实现,其共同或者各自通过不同的作用机制主要表现出抗炎和免疫抑制的特性,改善IBD症状。

2.2 RA

RA是一种常见的自身免疫性风湿病,在工业化国家其患病率可达0.5%～1%[27]。对于RA的治疗,多个国际组织均推荐尽早用药[28-29]。目前RA的药物治疗主要包括单一用药、以甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)为主的联合用药及生物制剂疗法。MTX是单一治疗RA的首选药物[29]。联合用药时,通常是将MTX与SSZ、来氟米特(leflunomide,LEF)或者羟氯喹(hydroxychloroquine,HCQ)中的1个或者2个联合应用。比较MTX+SSZ+HCQ与MTX+LEF+HCQ两种常用的三联疗法的安全和有效性,结果显示,两种疗法的疗效相当,但采用SSZ相关的三联疗法治疗的患者胃肠道不良反应更轻[30]。一项前瞻性队列研究结果显示,SSZ与MTX联合治疗可明显减轻累及脊柱关节和骶髂关节的RA——强直性脊柱炎的炎症症状[31]。另一项研究结果还表明,SSZ在治疗强直性脊柱炎时,不仅可改善脊柱炎症症状,还可以减轻由此引发的主动脉炎[32]。不仅如此,SSZ对幼年特发性关节炎也有一定作用[33]。

对于SSZ治疗RA,人们提出了几种可能的作用机制。SSZ母体的抗炎和免疫抑制作用,与其治疗IBD的作用机制相似。此外,有文献报道,SSZ母体还能够抑制破骨细胞的形成,表现出其特有的RA治疗机制[34]。由于SP属于磺胺类抗感染药,一开始人们认为SSZ改善RA的药理作用可能与SP的抗菌作用有关,但是后来发现其他磺胺类药物对RA并没有改善作用,因此这一猜想并没有得到证实[35]。在采用SP治疗的RA患者中观察到血清C反应蛋白浓度和红细胞沉降率降低,可能与其改善疾病症状相关[36]。

可见,SSZ能够通过抗炎、免疫抑制等多方面改善RA患者病情。虽然目前SSZ不是RA的一线用药,但在MTX单用治疗无效的情况下联合SSZ治疗RA还是非常有效的选择。SSZ在多种不同亚型及年龄段的RA患者中都能显示出较好的治疗作用,有着非常广泛的应用前景。

2.3 其他疾病

SSZ在临床上主要被用于治疗IBD和RA,此外还在皮肤病的治疗中发挥着重要作用。SSZ在皮肤病中的应用最早可以追溯到1971年,当时是用于1例硬皮病患者的治疗,现在其应用已经涉及银屑病、斑秃、扁平苔藓、寻常型天疱疮和荨麻疹等多种疾病[4,37-38]。其中,SSZ治疗斑秃已经在儿科临床得到了应用[39-40]。

近年来,关于SSZ作为辅助药物治疗恶性肿瘤的研究日趋增加,不过大多停留在临床前研究水平。例如,SSZ与光动力疗法相结合,显著抑制胆管肿瘤的生长[41];SSZ与顺铂联合治疗子宫内膜癌[42];以及SSZ用于三阴性乳腺癌等的治疗[5]。还有研究结果显示,SSZ可以通过抑制谷胱甘肽的合成来提高紫杉醇和维生素C的抗肿瘤疗效[43-44]。上述临床前研究结果均显示,SSZ对于抑制肿瘤的生长表现出很好的作用,并且作用机制似乎是一致的,都与其通过抑制氨基酸转运系统Xc、抑制谷胱甘肽的合成,减弱机体的抗氧化应激能力有关。

3 不良反应

SSZ已知的不良反应主要包括消化系统不良反应和血液系统不良反应2类。多数不良反应发生在治疗后数月内,随后发生率降低。胃肠道反应(包括恶心、呕吐、消化不良、厌食、腹痛和腹泻)是SSZ最常见的不良反应,因此,临床一般使用SSZ肠溶片,以减少对胃肠道的影响。SSZ也会引起肝功能障碍,但大多为一过性的,停药后会自行恢复。在血液系统方面,约3%的患者可能出现血液系统紊乱或局部炎症现象。有3项研究独立报告了SSZ在治疗RA过程中诱发的严重嗜酸性粒细胞增高及全身性超敏反应综合征[45-47]。有文献报告,1例IBD患者采用SSZ治疗后出现眼部的肉芽肿病伴多血管炎[48];1例5岁患儿使用SSZ后出现了严重的骨髓抑制,表明SSZ用于儿童幼年特发性关节炎治疗的安全性还需进一步考察[49]。SSZ致不良反应的发生机制可能与患者个体乙酰化基因表型差异有关[9]。另外,SSZ还是一种叶酸还原酶抑制剂,叶酸缺乏可引起巨噬细胞增多和溶血,因此,在使用SSZ的过程中需要适当补充叶酸。

4 总结与展望

SSZ是一种前体药物,目前在临床上已被用于IBD、RA和皮肤病的治疗,初步研究结果显示其具有抗肿瘤作用。SSZ在胃和小肠很少被吸收,到结肠部分才被分解为SP和5-ASA,并且大部分仍不被吸收经粪便排泄。SP是SSZ治疗RA的主要活性物质,但在用于治疗IBD时并不受欢迎,普遍认为其是不良反应的主要来源。SSZ治疗IBD时,发挥主要作用的是代谢产物5-ASA,其在结肠部位不被吸收,发挥局部抗炎和免疫抑制作用。SSZ独特的药动学特征为其治疗IBD提供了天然的优势。尽管目前SSZ的应用已经非常广泛,但其不良反应依然不容小视,并且表现出SP相关性,而SP的代谢速率取决于患者乙酰化表型的快慢。因此,研究清楚SSZ的药动学特征,对于充分利用其治疗作用、规避不良反应有着一定意义。

总之,SSZ作为一种古老的前体药物,其药动学特性已得到研究,目前人们也正在尝试进一步拓宽其临床应用。但已有的药动学研究主要局限于健康人群,在肝肾功能不全及儿童等特殊人群方面的研究还几乎处于空白阶段。因此,合理规范地开展SSZ在特殊疾病状态或特殊人群中的药动学研究,有助于医务人员进一步了解SSZ的药动学特性,促进SSZ在临床上的合理应用。综上所述,虽然目前SSZ的临床应用较为广泛,但作为一线用药的情况并不多,对于一些新应用的研究也相对缺乏较为强有力的循证依据。