促性腺激素释放激素激动剂联合滋阴疏肝方加减治疗女童特发性中枢性性早熟的疗效观察

马梦瑾，周川，李志洁*

郑州大学第二附属医院，1 社区及预防保健科，2 新生儿科，郑州 450000

性早熟是指女童在8 岁前、男童在9 岁前呈现出第二性征［1］，按照发病机制和临床表现可分为中枢性（促性腺激素释放激素依赖性）性早熟和外周性（非促性腺激素释放激素依赖性）性早熟，以往分别称为真性性早熟和假性性早熟［2-3］。其中女童以特发性性早熟为多，占中枢性性早熟的80%～90%［4］。特发性中枢性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICPP）是一种内分泌紊乱性疾病，大多由下丘脑-垂体-性腺轴激素分泌过多导致功能亢进，进而使患儿过早出现第二性征发育，临床常见身高、体重、骨骼生长超出正常指标，女性患儿出现乳房和阴毛的生长，甚至月经过早来潮。促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a）可延缓过度发育，但会影响患儿糖脂代谢，且临床疗效不够理想［5-6］。中医药理论认为，性早熟属于肝肾病变，在病理上表现为肾阴阳失调、相火亢盛、肾水不足，造成阴虚火旺的现象［7］。滋阴疏肝方为本院自拟方，由六味地黄丸和逍遥散化裁而来，具有滋水涵木、疏肝解郁之效，可治肝木失其柔润之体，相火萌动，子盗母气而致的阴虚火旺。基于此，本研究探讨了GnRH-a 联合滋阴疏肝方加减治疗女童ICPP 的临床疗效与安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取某院2020年1月～2022年2月生长发育门诊收治的106 例女性患儿为研究对象，采用随机数字表法分为观察组与对照组，每组53 例。对照组：年龄7～9 岁，平均年龄（8.02±0.83）岁；身高120.00～154.00cm，平均身高（140.36±3.12）cm；出现月经初潮者33 例；出现腋毛者20 例。观察组：年龄7～9 岁，平均年龄（8.05±0.81）岁；身高120.00～154.00cm，平均身高（140.38±3.16）cm；出现月经初潮者34 例；出现腋毛者19 例。两组一般资料比较均无统计学差异（P>0.05），具有可比性。本研究经医学伦理委员会批准（伦理批号：2020-KY-012）。

诊断标准：①西医诊断符合《女性性早熟的诊治共识》（2018 版）［8］中关于女童ICPP 的诊断标准：8 岁之前出现第二性征发育，10 岁之前出现月经初潮；B 超检查可见卵巢及子宫容积增大，出现多个卵泡，且直径均超过4mm；骨龄超过实际年龄1年及以上；线性生长速度加快；GnRH 激发试验显示，促黄体生成素激发峰值>5.0U/L，促黄体生成素激发峰值/促卵泡生成素峰值>0.6。②中医诊断符合《中医儿科临证指南·性早熟（修订）》［9］中关于临床表现为阴虚火旺兼肝郁化火的诊断标准，包括：月经提前来潮，乳房发育，阴唇发育，色素沉着，伴随五心烦热、潮热、颧红、盗汗、烦躁易怒，咽干口苦，小便短黄，大便干结，舌红绛，少苔或无苔，脉细数。

纳入标准：①年龄为7～9 岁者。②依从性良好者。③患儿家属同意并签署知情同意书。④性腺增大或女童在B 超下见卵巢容积>1ml 且可见多个直径>4mm 的卵泡者。⑤血清性激素和促性腺激素达到青春期水平者。排除标准：①中枢器质性病变所致的性早熟者。②单侧乳房发育和单侧阴唇阴毛发育者。③假性性早熟和其他遗传内分泌疾病所致性早熟者。④患有先天性心脏病等脏器疾病者。

1.2 治疗方法

对照组采用GnRH-a 治疗，给予注射用醋酸曲普瑞林（Ipsen Pharma Biotech，注册证号H20140298，规格3.75mg）肌内注射，初始剂量为3.75mg/次，1 个月1 次；自第2 个月起按照0.05～0.1mg/kg 进行减量注射，4 周注射1次；治疗4 个月后，根据患儿的身高和体重调整为0.06～0.08mg/kg，依旧间隔4 周注射1 次，维持身高生长速率>4cm/年，连续治疗6 个月。

观察组在对照组治疗基础上加用滋阴疏肝方加减，方剂组成：熟地黄15g、山茱萸10g、山药10g、泽泻10g、牡丹皮10g、茯苓5g、柴胡10g、当归5g、白芍5g、白术5g、炙甘草5g。煎煮前加入1000ml 水浸泡30min，随后煎煮浓缩至250ml，早晚分服，连续治疗6 个月。

1.3 观察指标

①性激素水平。治疗前后抽取两组患儿空腹静脉血5ml，采用L400 型台式低速自动平衡离心机（广州葆科键医疗器械有限公司，r=10cm）以2500r/min 离心10min，取上层血清备用。采用酶联免疫吸附法检测黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、雌二醇（estradiol，E2）、胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）水平，相关检测试剂盒由上海酶联生物科技有限公司提供（批号：ml026275、ml048650、ml077368、ml037425）。②身体指标。分别在治疗前后计算两组的骨龄指数、预测成年身高及身高标准差分值。③子宫、卵巢容积及直径>4mm 的卵泡数量。采用BLS-X8B 超诊断仪（徐州贝尔斯电子科技有限公司）检测两组治疗前后的子宫、卵巢容积和卵泡直径。④临床疗效。根据《24 个专业105个病种中医诊疗方案》（第2 版）中的性早熟中医诊疗方案（试行）［10］的疗效标准进行判断。其中，痊愈：患儿乳房缩小至青春期前期，阴道分泌物和阴道出血消失，月经消失，阴毛和腋毛停止生长，骨龄与身高相匹配，B 超检查卵巢容积<1ml；好转：乳房显著缩小，阴道分泌物与出血消失，腋毛和阴毛生长缓慢，骨龄与实际年龄相匹配，B 超检查卵巢容积为1～2ml；未愈：乳房未有明显变化，阴道分泌物及出血依旧不变，腋毛和阴毛生长继续，骨龄超过实际年龄1年及以上，B 超检查卵巢容积>2ml。治疗总有效率=（痊愈+好转）例数/总例数×100%。⑤不良反应发生情况。观察并记录两组恶心呕吐、头晕头痛、腹泻、肌肉疼痛等不良反应的发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS20.0 进行统计分析。计量资料以±s 表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05 为具有统计学差异。

2 结果

2.1 性激素水平

治疗前，两组LH、E2、FSH、IGF-1、LH/FSH 水平比较均无统计学差异（P>0.05）。治疗后，两组LH、E2、FSH、IGF-1、LH/FSH 水平均降低，且观察组低于对照组（P<0.05）（表1）。

表1 两组性激素水平比较 n=53，±s

表1 两组性激素水平比较 n=53，±s

LH：黄体生成素；E2：雌二醇；FSH：促卵泡激素；IGF-1：胰岛素样生长因子-1。a：与同组治疗前比较，P<0.05，下同

组别LH（U/L）E2（pg/ml）FSH（mIU/ml）IGF-1（ng/ml）LH/FSH治疗前 治疗后治疗前治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组10.81±0.11 2.03±0.02a 45.06±3.42 23.08±2.41a 3.89±0.41 1.83±0.28a 339.85±20.48 206.36±13.52 a 0.31±0.03 0.13±0.02 a对照组10.80±0.12 2.09±0.04a 45.11±3.43 29.48±2.48a 3.90±0.40 2.11±0.31a 340.89±20.03 219.08±14.09 a 0.30±0.04 0.24±0.03a t 值0.4479.7670.07513.4730.1274.8790.2644.7421.45622.21 P 值0.6560.0000.9400.0000.8990.0000.7920.0000.1480.000

2.2 身体指标

治疗前，两组骨龄指数、预测成年身高、身高标准差分值比较均无统计学差异（P>0.05）。治疗后，两组骨龄指数、身高标准差分值绝对值水平均降低，且观察组低于对照组；而两组预测成年身高均有所提高，且观察组高于对照组（P<0.05）（表2）。

表2 两组身体指标比较 n=53，±s

表2 两组身体指标比较 n=53，±s

组别骨龄指数预测成年身高（cm）身高标准差分值治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组1.28±0.041.19±0.03a150.36±2.83 160.02±2.41a-1.82±0.31 -1.51±0.24a对照组1.29±0.031.22±0.02a150.02±2.84 157.21±2.33a-1.81±0.30 -1.62±0.26a t 值1.4566.0570.6176.1020.1682.263 P 值0.1480.0000.5380.0000.8660.025

2.3 子宫、卵巢容积及直径>4mm 的卵泡数量

治疗前，两组子宫、卵巢容积及直径>4mm 的卵泡数量比较均无统计学差异（P>0.05）。治疗后，两组子宫、卵巢容积及直径>4mm 的卵泡数量均降低，且观察组低于对照组（P<0.05）（表3）。

表3 两组子宫、卵巢容积及直径>4mm 的卵泡数量比较 n=53，±s

表3 两组子宫、卵巢容积及直径>4mm 的卵泡数量比较 n=53，±s

右侧直径>4mm的卵泡数量（个）治疗前 治疗后治疗前 治疗后治疗前 治疗后治疗前 治疗后治疗前 治疗后观察组4.25±1.12组别子宫容积（ml）左侧卵巢容积（ml）右侧卵巢容积（ml）左侧直径>4mm的卵泡数量（个）1.81±0.61a 2.32±0.88 1.56±0.51a 2.74±1.03 2.03±0.49a 3.08±0.38 2.13±0.32a 3.68±0.31 2.26±0.43a对照组4.26±1.09 2.23±0.59a 2.31±0.88 1.75±0.44a 2.75±1.04 2.24±0.44a 3.09±0.36 2.32±0.35a 3.71±0.29 2.49±0.51a

续表

表3 两组子宫、卵巢容积及直径>4mm 的卵泡数量比较 n=53，±s

右侧直径>4mm的卵泡数量（个）治疗前 治疗后治疗前 治疗后治疗前 治疗后治疗前 治疗后治疗前 治疗后t 值0.046 3.603 0.058 2.053 0.049 2.321 0.139 2.916 0.514 2.510 P 值0.962 0.000 0.953 0.043 0.960 0.022 0.889 0.004 0.608 0.013组别子宫容积（ml）左侧卵巢容积（ml）右侧卵巢容积（ml）左侧直径>4mm的卵泡数量（个）

2.4 临床疗效

观察组治疗总有效率（96.23%）高于对照组（81.13%，χ2=6.014，P=0.014）（表4）。

表4 两组临床疗效比较 n=53，n（%）

2.5 不良反应发生率

观察组不良反应发生率（3.78%）略低于对照组（7.56%），但无统计学差异（χ2=0.706，P=0.401）（表5）。

表5 两组不良反应发生率比较 n=53，n（%）

3 讨论

ICPP 可损害儿童心理，易诱发烦恼、焦虑等情绪，且在生理上可导致患儿身高低于同龄人［11］。目前，性早熟逐渐受到越来越多的重视，如何早发现早诊治已成为重要的医学难题之一。

西医常用的治疗手段大多以应用GnRH-a 为主，但相关药品价格昂贵，患儿家属经济负担重，且治疗时间长，不良反应较大，因此该疗法在临床难以进行推广［12-13］。中药治疗女童ICPP 因具有疗效较佳、不良反应较小且价格较低等多重优势而逐渐应用于临床。

中医理论认为，女性性发育与肝肾联系密切。中医基础理论中描述“肾藏精，主生殖”，古代医家认为“肾无实，不可泻”，肾封藏失职，就会出现带下、阴道出血不止。肾中精气能助长发育，上通于脑、下连于冲任二脉而系胞宫，可调节机体的生殖功能［14］。结合小儿“肝常有余，而肾常不足”的特点，肾功能易失常则出现肾阳偏亢、肾水不足的现象，肾阴不足、水不涵木则肝失疏泄，临床上可表现为生殖系统调节失司，表现为性早熟［15］。肾阳虚可致生殖功能衰退；肾阴虚而相火旺则可致生殖功能亢进。肾的阴阳失衡可影响患儿的性发育，性早熟属于生殖功能亢进，提示为肾阴虚而相火旺［16］，即ICPP 属肾阴虚症。中医基础理论中的肝肾同源学说指出，肾精依赖肝血不断补充，肝血依赖肾精的滋养。精能生血，血能化精，肝血与肾精可以相互滋生、相互转化。因此治疗肝郁化火或阴虚火旺、相火妄动应以滋肾阴、降肝火为主要治则。

本研究中采用滋阴疏肝方加减治疗ICPP。方中，熟地黄、山茱萸为君药。熟地黄可补血滋阴、益精填髓，《珍珠囊》中指出其可“大补血虚不足，通血脉，益气力”［17］；山茱萸可补益肝肾、收涩固脱，正如《本草新编》中言：“山茱萸，味酸涩，气平、微温，无毒。入肾、肝二经。温肝经之血，补肾脏之精……暖腰膝而助阳气，经候可调。”［18］山药、泽泻、茯苓、牡丹皮为臣药。山药具有补脾养胃、生津益肺、补肾涩精的作用；泽泻可利水渗湿，《本草纲目》［19］中提到其可“益肾气，强阴，补不足，除邪湿”；茯苓药性平和，利湿而不伤正气；牡丹皮具有清热凉血、活血化瘀的作用，《本草纲目》［19］记载可“和血、生血、凉血，治疗血中伏火，除烦热”，且有研究表明其具有泻肾中之火的疗效［20］。柴胡、当归、白芍、白术为佐药。柴胡归肝、胆、肺经，可疏散退热、疏肝解郁、升举阳气，用于肝郁气滞、月经不调［21］；当归具有补血和血、调经止痛、润肠通便的功效，现代药理学研究提示其可保肝利胆、改善血液微循环［22］；白芍具有养血调经、柔肝止痛、平抑肝阳的功效；白术具有健脾益气、燥湿利水的功效，可用于脾虚食少、腹胀泄泻。炙甘草为使药，以补阴补血为主，有调和作用，在方中起着缓急和中的效果。全方共奏滋阴降火之功。

FSH、LH、E2可有效反映患儿性激素水平，常用于评估内分泌代谢情况［23］；IGF-1 为一条单链碱性蛋白，在骨骼生长中可发挥重要作用，在正常青春期中会随着性激素和生长激素的升高而升高，可用于ICPP 患者的诊断［24］。本研究结果显示，治疗后观察组FSH、LH、E2、IGF-1 的水平均低于对照组，提示与单独使用GnRH-a 比较，GnRH-a联合滋阴疏肝方加减能更有效降低患儿的性激素水平。本研究中，治疗后观察组的骨龄低于对照组，且更符合患儿的身高与年龄对应水平［25］。子宫和卵巢容积的检查对早期ICPP 患儿具有一定的诊断治疗价值［26］，进入青春期或早熟时子宫和卵巢体积均会逐渐增大，卵泡数目逐渐增多。本研究中，观察组子宫、卵巢容积及直径>4mm 的卵泡数量均低于对照组，提示GnRH-a 联合滋阴疏肝方加减能有效缩小子宫、卵巢容积，减少直径>4mm 的卵泡数量。

综上所述，GnRH-a 联合滋阴疏肝方加减能有效降低ICPP 患儿的FSH、LH、E2水平、改善患儿性早熟的临床症状、缓解青春期的提前到来、恢复性激素水平。但本研究尚存在不足之处，例如选取样本量较少、观察时间较短、未能长期对患儿的性激素水平进行测定、远期疗效不能明确等，未来仍需进一步研究证实。