MER联合Lead-DBS在帕金森病患者术后程控中的应用

梁立志 孙玉玺 周金山 程 哲 代 凤 束汉生 王大巍

蚌埠医学院第二附属医院，安徽 蚌埠 233000

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的中老年人中枢神经系统变性疾病，主要表现为震颤、僵硬、运动迟缓的运动症状和焦虑、抑郁等非运动症状，男性发病风险是女性2 倍，随着人口老龄化日益严重，发病率在不断攀升［1-3］。帕金森病的治疗早期主要以多巴制剂改善日常症状，随着病情的不断进展，药效明显减退，且出现异动症等不良反应，大大降低患者的生活质量［4-6］。手术治疗帕金森病临床应用逐渐广泛，如丘脑核团毁损术、脑深部电极植入术等，可显著改善患者的生活质量［7］。脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）是一种功能性神经外科方法，可明显缓解PD 患者的临床症状［8］。手术疗效与术前患者筛选、术中电极精确植入、术后有效的程控及相应的药物调整等环节有关。Lead-DBS 是一种多模态影像融合的处理软件，可清晰的重建电极触点与丘脑底核（subthalamic nucleus，STN）的空间位置关系，帮助寻找STN核团内最佳刺激触点［9-10］。微电极记录（microelectrode recordings，MER）是识别STN的金标准［11］，可记录术中电生理，根据电生理信号强度和表现形式，可描记STN 核团内电极触点分布特征［12］。程控专家共识特别推荐程控医生需了解术中电生理分布特点，更能提高术后程控的有效性。研究证实STN内存在不同放电模式的细胞群与患者的症状相关，上方主要震颤细胞，对于震颤改善具有较好的作用，下方主要紧张性放电活动和不规则放电活动，可明显缓解僵直和运动迟缓症状。

蚌埠医学院第二附属医院神经外科程控中心拟选取2020-09—2022-06 行双侧STN-DBS 手术的PD患者80 例，根据程控方式的不同分为对照组和实验组，对照组依据程控专家共识采取逐点尝试程控策略，实验组采用帕金森病患者术中MER 联合术后Lead-DBS 多模态影像融合技术治疗，结合患者症状针对性选择开机触点进行程控的方法。比较2 组间首次开机时间、首次程控不良反应发生次数、统一帕金森病评定量表（unifed Parkinson’s disease rating scale，UPDRS-III）评分改善率、帕金森患者生活质量问卷（Parkinson’s patient quality of life questionnaire 39，PDQ-39）评分改善率、6个月内门诊程控次数，探索帕金森病患者术中MER 联合术后Lead-DBS 多模态影像融合技术，结合患者症状针对性选择开机触点方法的可行性。

1 资料和方法

1.1 一般资料纳入2020-09—2022-06 蚌埠医学院第二附属医院收治的80 例帕金森病患者，术前诊断均满足《中国帕金森病的诊断标准（2016版）》。纳入标准：（1）帕金森病诊断明确，年龄18～75 岁；（2）患病时间≥4 a；（3）知情同意可独立完成；（4）患者无痴呆、精神症状；（5）Hoehn-Yahr分期（0～5期）：0期：患者没有任何症状；1 期：患者单侧身体受到累及；2期：患者双侧都出现症状，但平衡没有受累；2.5 期：患者在双侧受累的基础上，对平衡产生一定影响，后拉实验（-）；3 期：患者平衡受到影响，可以自主站立及生活；4期：自主活动严重受累；5期：患者在没有外人帮助时无法站立与行走，只能通过轮椅活动；（6）左旋多巴冲击试验UPDRS-Ⅲ改善率≥30%；（7）MER 记录到典型STN 放电信号≥4mm；（8）患者及家属能配合随访。排除标准：（1）有明显的认知功能障碍；（2）明显医学共存疾病影响手术或生存期。根据《中国帕金森病脑深部电刺激疗法专家共识（第二版）》。所有纳入病例采用随机数表法分为2组各40例。2组基线资料差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。所有纳入病例均可独立签署知情同意书，本研究获得院伦理委员会的批准（伦理批件号：BYEFY（2022）伦审研第26A号）。

表1 2组患者基线资料对比Table 1 Comparison of baseline data between two groups

1.2 手术流程术前1 d患者进行头颅MRI扫描，以前联合-后联合（AC-PC）为基准线进行连续扫描，扫描序列为T1、T2以及磁敏感加权成像序列（magnetic sensitive weighted imaging，SWI）［13］（颅内小血管可视化），以DICOM 格式将MRI 资料导入SURGIPLAN 手术计划系统（瑞典，ELEKTA 公司），手术预计划的关键第一步为确立AC-PC 线，根据AC-PC 线中点（MCP）进行STN刺激靶点位置的定位。介于STN为可视核团，可以在经验靶点的基础上进行功能靶点微调，以期达到最理想的位置，也可以参考红核最大层面进行定位。在确定针道时需要特别注意避开大血管、脑沟及脑室，防止出现脑出血等严重并发症。手术即日患者在局麻下佩戴Leksell 立体定向头架，基座尽量与AC-PC 基线平行，行头颅CT 扫描，将术前3T-MRI 与带有定向框架的CT 进行融合，融合成功后检验靶点及穿刺针道是否有移位。本研究中DBS 手术均在全身麻醉下进行，置入微电极测试时将麻醉深度变浅，脑电双频指数（bispectral index of EEG，BIS）可监测麻醉深度［14］。BIS值70左右时可基本排除麻醉对脑电波的干扰作用。使用MER 进行STN核团信号测定，将微电极的尖端从靶点上10 mm向靶点靠近进行信号测试，直至靶点观察STN 信号特征（图1），测量信号长度，术中信号长度均在4 mm以上（若信号长度不理想，可进行适当调整，但尽量减少反复穿刺脑组织引发脑出血），根据术中电生理信号强度和特点，确定放置深度，测试电极阻抗正常后固定电极。用同样方法进行对侧植入，术中一般不进行复查头颅CT，若出现出血倾向则予以复查，确定无出血后再进行脉冲发生器的植入。PD 患者一般有侧别优势，若一侧症状较重，则优先行对侧电极植入，反之亦然。术后复查颅脑CT，观察确认无出血及明显的电极移位。

图1 STN信号特征Figure 1 STN signal characteristics

1.3 对照组首次程控对照程控患者均严格按照帕金森病DBS 术后程控专家共识，根据患者程控过程中症状的改善情况，适当调整参数，达到理想效果。

1.4 实验组首次程控术后4周，患者脑水肿消退，阻抗相对稳定，微毁损效应减退，来院程控。通过术中MER 记录的信号强度和放电类型，描记出对应STN 内触点分布特征，选择在此范围内的触点。复查颅脑CT（0.625 mm，连续薄层扫描），并将颅脑CT和术前MRI 导入Lead-DBS 软件中进行图像处理融合，重建出双侧电极位置，触点分布与STN核团之间的空间关系（图2）。根据所选触点的放电类型和融合出的立体图像相互比对，结合患者的主要症状优先选择相应的触点进行程控。本实验所有患者（STN核团MER信号长度＞4），根据术中MER特点和术后Lead-DBS 融合的立体图像，震颤为主要症状患者选取偏上触点，僵硬和步态不稳患者优先选择偏下触点；检查所选电极触点的阻抗，常规选择单极模式，设置IPG为正极，所选择触点为负极，参数设置频率130 Hz，宽度60 μs，刺激电压从1.0 V开始，逐渐增加0.5 V，可控制症状不出现异动症等不良反应则选择此触点，观察。如出现不良反应优先调整参数，再进行触点的更换。

图2 Lead-DBS多模态影像融合结果Figure 2 Lead-DBS multimodal image fusion results

1.5 疗效评估术后评估均由蚌埠医学院第二附属医院神经外科程控中心，2名经验丰富的程控医师分别随机程控评估。分别记录2组首次开机时间、首次程控不良反应次数、药物“关”期情况下（停用药物8～12 h）术前与术后PDQ-39评分改善率、UPDRS-Ⅲ评分改善率及半年内门诊程控次数。首次开机耗时是指术后第一次来院的患者接诊至开机结束所用时间（不包含Lead-DBS 软件融合时间）；不良反应代表整个程控过程患者不适症状（异动、起步困难、步态障碍、言语含糊等）；PDQ-39 评分改善率，UPDRS-Ⅲ评分改善率参考：改善率=（术前量表评分-术后开机量表评分）/术前量表评分×100%（患者药物关期的状态下）。

1.6 统计学方法采用SPSS 21.0 软件进行收集后数据的统计分析，计量数据以均数±标准差（±s）表示，采用独立样本t检验；计数资料以率（%）表示，采用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 开机耗时实验组开机时间较对照组缩短约37%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 实验组和对照组相关指标作比较 （±s）Table2 Comparison of relevant indicators between the experimental group and the control group （±s）

表2 实验组和对照组相关指标作比较 （±s）Table2 Comparison of relevant indicators between the experimental group and the control group （±s）

注：UPDRS-Ⅲ：统一帕金森病评定量表（3.0版）运动分；PDQ-39：帕金森病生活质量问卷

观察指标首次开机时间（min）6个月内门诊程控次数首次程控不良反应次数UPDRS-Ⅲ（分）改善率PDQ-39（分）改善率实验组（n=40）86.05±7.05 2.20±0.85 0.90±0.50 55.00±10.29 47.60±14.58对照组（n=40）136.30±11.81 4.08±1.89 3.03±1.00 53.45±8.20 46.60±14.86检验值—22.97—8.12—12.04—0.75 0.30 P值0.01 0.31 0.00 0.07 0.99

2.2 不良反应实验组不良反应次数较对照组减少约67%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 UPDRS-Ⅲ改善率实验组术后开机UPDRS-Ⅲ改善率优于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.4 6 个月内门诊程控次数实验组6 个月内门诊程控次数少于对照组，但2组比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.5 PDQ-39改善率实验组术后开机PDQ-39改善率高于对照组，但2 组比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

3 讨论

脑深部电刺激术治疗帕金森病主要是为控制患者的运动症状及减轻药物带来的不良反应，以达到长期稳定改善帕金森病患者生活质量的目的［15］。而传统的程控方法较为单一、机械化，在实际的程控过程中稍显不足。本实验采用术中MER 联合术后Lead-DBS 多模态影像融合技术，结合患者症状针对性选择开机触点的方法，探索更加个性化治疗方案的可行性。

帕金森病是一种老年性疾病，发病机制一直在不断地探索中，主流研究认为是中脑黑质多巴胺能神经元的变性死亡、纹状体多巴胺水平明显降低以及黑质残存神经元胞质内出现嗜酸性包涵体，即路易小体。另有部分学者认为前额叶皮质区和小脑一些神经化学物（胆碱能、5-羟色胺能、谷氨酸能）也参与运动症状的发生［16-18］。目前治疗帕金森病的药物有多巴丝肼、苯海索、司来吉兰等［19］，而药物的长期使用会产生大量的不良反应［20］。脑深部电刺激术是通过高频脑深部电刺激抑制了神经元活动，缓解患者运动症状，有效改善患者的生活质量［20-21］。然而手术各环节非常复杂，尤其是手术电极准确植入，是患者长期症状稳定改善的保证［23］。STN核团是丘脑底部一较小的核团，也是治疗帕金森病较为成熟的核团，约4 mm×7 mm×12 mm［24］，呈双凸状，与红核大脑脚、黑质、内囊等重要结构相连。术中核团的定位就显得尤为关键，针道的偏离极易导致颅内出血、电极植入过深等并发症的出现［25］。随着DBS手术技术的进步，由最初术中磁共振定位、红核定位、AC-PC 线定位等方法［26-29］，演变至目前的SURGIPLAN 手术计划系统定位、机器人定位及术中MER 定位的方法。手术计划系统定位靶点及术中电生理测试核团的方法，大大提高了手术核团定位的准确率。而术后良好的程控也是保证手术效果的关键一环［30，31］。传统的程控费时费力，过程繁琐，在实际的程控过程中很难让患者满意。高效的程控方式需要了解电极触点与STN 核团之间的关系，改进后的程控方式大多单纯通过CT、磁共振、影像融合技术、术中MER等方法进行电极触点的描记，具有一定的局限性。

MER 可反应细胞水平上的电生理信号，STN 震颤细胞可改善患者的震颤症状，紧张性放电活动和不规则放电活动，对患者缓解僵直和运动迟缓有明显作用。研究表明STN电生理描记可以提高深部电极置入位置的精确性、可为术后程控提供更优化的效果、也可用于术后精准程控［32-34］。有研究应用MER 指导术后取得了良好的程控效果，但通过此方法可推断出最佳信号范围而不能实际观察到触点STN 位置，稍有欠缺。而Lead-DBS 是一个专门针对行DBS 手术进行核团三维重建的软件，术前MRI 严格按照AC-PC基准线扫描，而术后薄层CT同样以同一基准面进行扫描，可以准确的重建出三维立体STN核团及电极在核团中位置［35］。DBS术后头颅CT扫描便捷且解剖定位准确，但其软组织分辨率不如MRI，无法构建与STN 核团的三维空间关系，无法判断电极尖端各个触点与STN 的位置关系，而二者融合后既能重建电极又能重建核团。根据患者术中MER和Lead-DBS软件融合的三维立体图像，通过比对，可以直接的观察STN 核团内每个触点所在的STN内的实际的空间位置及每个触点所对应的典型的不同放电形式的细胞群，基于此，可以根据患者的主要症状优先选择触点程控，更加高效、直接、安全，达到相对个体化治疗的目的。

本研究选取的患者术前均经过严格复杂的术前评估，在纳入和排除标准的基础上，所有患者均按照标准化流程拍摄视频，通过视频进行运动方面评估。根据中国帕金森病脑深部电刺激术专家共识中推荐的评估量表进行评估，焦虑、抑郁等精神方面由精神科进行专业评估，同时进行生活质量、认知评估。以此保证手术效果，为术前术后疗效对比提供依据，为后期程控做好铺垫。实验所选择的帕金森病患者同时有震颤、僵硬、行动迟缓运动症状，手术核团均选择STN核团。实验组患者术中MER联合术后Lead-DBS 多模态影像融合技术，结合患者症状针对性选择开机触点进行程控；对照组患者根据DBS专家程控共识逐个触点程控。本研究实验组UP⁃DRS-Ⅲ评分改善率优于对照组（实验组改善率为55.00%，对 照 组 为53.50%，P＞0.05），实 验 组PDQ-39 改善率高于对照组（实验组改善率为47.60%，对照组为46.60%，P＞0.05），说明MER联合Lead-DBS 指导帕金森病患者术后程控，在改善患者运动症状和提高生活质量方面达到了传统程控的效果，甚至优于传统程控效果。常规程控需要患者在药物关期，进行逐个触点的程控、参数调整、触点更换、每次操作都需要等待上一次操作的洗脱期，中晚期患者常无法耐受长时间试测，易造成焦虑情绪。实验组开机耗时明显低于观察组（实验组首次开机平均耗时1.43 h，对照组为2.26 h，P＜0.05），实验组节省了患者大量的时间，减少患者程控过程中的焦急情绪。常规程控易刺激非STN区域而出现不良反应，如刺激内囊出现肌肉的强直，刺激红核导致视物不清。实验组首次程控不良反应次数较传统组明显减少（实验组为1 次，对照组为3 次，P＜0.05），实验组较对照组在术后首次程控过程中显著改善了患者的直观感受。实验组半年内门诊程控次数较对照组减少（实验组为2 次，对照组为4 次，P＞0.05），实验组极大节约了患者的就医成本。

MER不仅可以用于术中的电极植入准确性的验证，也可用于术后的程控，程控医师需要了解术中电生理情况，而术中电生理的记录极为复杂，同时易出现反复穿刺导致颅内出血的情况［36］，需要术者及程控工程师有着丰富的电生理知识。Lead-DBS 可以重建出电极，触点及STN核团的三维立体关系，计算出组织激活体积（volume of the tissue activated，VTA）辅助预测患者的预后，为程控治疗提供更可靠的依据［37］。然而Lead-DBS软件在融合过程中步骤较为繁琐、融合时间较长、融合过程会出现误差、需要反复配准融合、造成时间精力的大量浪费。目前主要用于科研，此实验是对临床的一种探索延伸。本实验研究选取数据较少，未做到多中心数据共享同时对于患者的非运动症状的改善情况未进行评估［38］，后期还需要进一步多中心协作，进一步全面评估患者开机后状态。

传统程控逐个触点进行调试，会出现程控耗时过长、不良反应次数增多，不利于患者的治疗。未来程控趋势，靶点选择、触点选择及术后的参数选择会逐渐趋向个体化，而术中MER 联合术后Lead-DBS多模态影像融合技术，结合患者症状针对性选择开机触点的方法是一种更加个体化的治疗方案，可作为未来程控新的尝试。