阿司匹林和氯吡格雷对拔牙术后出血影响的meta分析*

吕杭鹏，孙思路，侯卓尔，姜志伟

现今，我国老年人常由于牙体、牙周等疾病需要进行患牙的拔除，这些老年人在临床工作中为拔牙的主要人群[1]。而缺血性心脏病和缺血性中风是我国老年人健康的重大杀手，其原因是血小板异常激活引起的动脉血栓形成[2]。抗血小板药物对冠心病治疗和预防的效果是肯定的，这决定了需要牙齿拔除且长期服用抗血小板药物的老年人是一个很大的群体。因此老年人长期服用抗血小板药物对拔牙术后出血存在的风险是不能忽视的，而且随着我国人口老龄化越来越严重，这个问题也必将越来越突出。

牙拔除术与其他外科手术一样，必然会造成局部软硬组织不同程度的损伤、出血、疼痛等反应。拔牙术后出血分为原发性出血和继发性出血。原发性出血是指拔牙后取出压迫棉卷后拔牙窝内仍有活动性出血；继发性出血则是拔牙后牙槽窝出血当时已停止，后因创口感染等其他原因引起的出血[3]。大量实验研究证明抗血小板药物通过对抑制血小板功能发挥作用，对原发性出血和继发性出血均有影响。目前我国市场上主要的抗血小板药物可分为五类：环氧化酶抑制剂、P2Y12 受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、纤维蛋白原受体拮抗剂、凝血酶受体PAR1 拮抗剂[2]，其中大多数老年患者在口腔手术中的长期服用的药物为阿司匹林和氯吡格雷[4]。

阿司匹林通过抑制PGH2合成酶（prosta-glandin synthase）的环氧化酶（cyclooxygenase，COX）活性，抑制血栓烷A2（thromboxane A2）的生成，其对血小板活性的影响不可逆[5]。氯吡格雷（P2Y12 受体拮抗剂）是二磷酸腺苷 (ADP) 与其受体结合的直接抑制剂，会影响随后的 ADP 介导的 GPIIb/IIIa 糖蛋白激活，在血小板的整个生命周期内也都有效[6]。

阿司匹林和氯吡格雷由于抑制血小板的机制不同，常会联合使用于发生血栓栓塞风险较高的患者即双联抗血小板治疗（DAPT，dual antiplatelet therapy），在需要拔牙的老年患者中也屡见[7]。所以本文针对口腔医师在临床工作中面对的老年人患者长期服用的抗血小板药物中最多见的阿司匹林和氯吡格雷，分情况将这两种药物进行单一使用和联合使用的Meta 分析，并将收集的研究分为随对照研究组和队列研究组。本系统评价方案已经在PROSREO 国际系统综述注册平台注册，注册号：CRD42021293779。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准 纳入标准：①研究类型：随机对照试验（RCT）或者队列研究，不限语言。②干预措施和危险因素：随机对照实验干预措施为试验组患者拔牙前按常规药量服用抗血小板药物，对照组患者术前停止服用抗小板药物；队列研究则按危险因素分为：暴露组和非暴露组，一组服用抗血小板药物，另一组未服用抗血小板药物。③患者需要长期口服抗血小板药物治疗或作为某种疾病的一二级预防（如缺血性心脏病、冠状动脉旁路移植术史、心肌梗死史、支架植入术、非出血性脑卒中、外周动脉疾病和短暂性脑缺血）④结局指标：常规留院观察并有效止血后，患者仍出现不可控出血，需自行另咬纱布或返回医院通过、缝合或其他方法（填塞止血材料、氨甲环酸漱口等）止血。（结合Iwabuchi[8]等人提出的标准评估出血性并发症）。

排除标准：①无法获取摘要和全文的研究；②试验对象或观察对象患有高血压或糖尿病等其他基础性疾病；③无明确的对照组；④重复发表文献；⑤ 原始数据缺失或无法提取有效数据的文献。

1.2 文献检索工具 计算机检索PubMed、EMbsae、The Cochrane Library、CNKI、WangFang Data.、以及CBM 数据库，搜集关于常见的抗血小板药物治疗（主要是阿司匹林和氯吡格雷）对拔牙术后出血的影响的随机对照实验、队列研究，检索时限均为建库至2021 年11 月。中文检索词包括氯吡格雷、阿司匹林、抗血小板药物、拔牙术、出血等。英文检索词包括Clopidogrel Aspirin、Platelet Aggregation Inhibitors、Dual Anti-Platelet Therapy、Tooth extraction、Blood、Hemorrhage 等。本文以PubMed 检索方法为例子，具体检索策略见表1。

表1 PubMed 检索策略

表2 纳入文献的基本特征表

1.3 文献筛选和资料提取 分别由两位研究人员凭借纳入与排除标准独立筛选文献和提取资料，然后交叉核对。两者都使用EndNoteX7 合并检索的所有文献并初步筛选，剔除重复的文献以及综述、会议报告、荟萃分析等，最终仔细阅读全文后纳入定量合成（Meta 分析）。如果有争议则和第三位评价员讨论协商，如有不完整的数据，尝试通过邮件向其作者索要全部数据。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价 队列研究应用了纽卡斯尔-渥太华量表(NOS) 评分对文献质量进行了评估，其中包括研究人群、组间对比及结果评价共计9 分[9]，具体见表3 纳入队列研究的风险评价表。随机对照试验的风险评价采用 Cochrane 手册针对 RCT 的偏倚风险评价工具进行评价，一共6个类别，随机方法、盲法、分配隐藏等，具体见表4 纳入随机对照试验的偏倚风险评价表。以上评估均两位评价者分别独立评分和评估，有异议处请第三位研究成员协助评估。

表3 纳入队列研究的偏倚风险评价

表4 纳入随机对照试验的偏倚风险评价

1.5 统计分析 采用 RevMan5.4 软件进行 Meta 分析。计数资料采用比值比（odds ratio，OR）或相对危险度（risk ratio，RR）和 95%置信区间（confidence interval，CI）表示。若各研究间无统计学异质性或异质性较小（I2≤50%，P＞0.1），采用固定效应模型进行分析；反之，则进行亚组分析或逐一剔除纳入研究后进行敏感性分析，寻找异质性来源，明确是否存在临床和方法学异质性若无明显的临床和方法学差异，则采用随机效应模型进行分析。对结果的稳定性进行敏感性分析。检验水准α ＝0.05 。

2 结果

2.1 文献纳入结果 初检索到157 篇文献，其他资源补充相关文献2 篇，经过逐步筛选后，终纳入研究14 篇。包括中文文献2 篇，英文12 篇，其中7 篇随机对照试验[10-16]，7 篇队列研究[17-23]，文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本信息 纳入研究的基本信息见表2。所有文献发表的年份包括2000 到2018年。在14 篇纳入的文献中。其中阿司匹林剂量有3 篇纳入文献中未提及，其余文献剂量均在75～150mg/d；而氯吡格雷剂量有1 篇纳入文献中未提及，其余文献剂量均在75～100mg/d。停药时间Dinkova 2017 和Varghese 2015 文中提到分别为术前3 天或5 天，其余文献均为术前停药7 天。

2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果 纳入的7 篇随机对照试验研究分别采用随机抽签法、随机化分组等随机分组方法；5 项RCT 均采用了分配隐藏和双盲试验，一项RCT 采用了单盲试验，还有一项RCT 文中未明确提及是否采用盲法。纳入的随机对照试验研究的偏倚风险评价具体见表3。共纳入7 篇队列研究，其中5 篇队列研究的NOS 评分在8 分或以上，为高质量研究，其余2 篇队列研究的NOS 评分分别为6 分和7 分。纳入的队列研究的偏倚风险评价具体见表3。

2.4 Meta 分析结果 由于纳入了随机对照试验和队列研究，这两种在研究方法上存在异质性。所以根据研究设计方法的不同，分为随机对照试验和队列研究两组进行分析。

2.4.1 阿司匹林组 纳入文献中有9 篇研究对单一使用阿司匹林的患者进行了研究，3 篇队列研究和6 篇随机对照试验（见图2）。队列研究中1 篇研究两组均无术后出血并发症的发生。结果显示：纳入的队列研究间异质性为（I2=0%.P=0.8），纳入的RCT间异质性为（I2=0%.P=0.98），均采用固定效应模型，比值比（OR）为效应指标。队列研究中两组的差异无统计学意义（OR=2.05：95%CI：0.52-8.05：P=0.30）。纳入随机对照研究中两组的差异也无统计学意义（OR=1.74：95%CI：0.84-3.59：P=0.14）。

图2 阿司匹林组

2.4.2 氯吡格雷组 纳入文献中有5 篇研究对使用氯吡格雷进行单一抗血小板治疗的患者进行了研究，3篇队列研究和2 篇随机对照试验（见图3）。其中2篇队列研究中两组均没有术后出血并发症的发生。由于纳入的队列研究只有一篇有拔牙术后出血并发症的发生，无法进行Meta 分析的定量合成。结果显示：纳入的RCT 间异质性为（I2=0%.P=0.33），采用固定效应模型，比值比（OR）为效应指标。结果显示：两组的差异无统计学意义（OR=0.96：95%CI：0.14-6.62：P=0.97）。

图3 氯吡格雷组

2.4.3 双抗血小板治疗组 纳入文献中有7 篇研究对进行双抗血小板治疗的患者进行了研究，5 篇队列研究和2 篇随机对照试验（见图4）。结果显示：纳入的队列研究间异质性为（I2=0%.P=0.75），纳入的RCT 间异质性为（I2=0%.P=0.72），提示组内异质性均小，故均采用固定效应模型，比值比（OR）为效应指标。队列研究中两组的差异具有统计学意义（OR=6.31：95%CI：1.74-22.91：P=0.005）。纳入的RCT 中两组差异也具有统计学意义（OR=2.96：95%CI：1.47-5.96：P=0.002）。

图4 双抗血小板治疗组（氯吡格雷和阿司匹林）

2.4.4 单抗血小板治疗组与双抗血小板治疗组的比较 共纳入6 篇研究，4 篇为队列研究，2 篇随机对照试验（见图5，其中a 代表氯吡格雷组，b 代表阿司匹林组）。纳入的队列研究间异质性为（I2=0%.P=1.00），纳入的RCT 间异质性为（I2=51%.P=0.11），均提示组内异质性小，故均采用固定效应模型，相对危险度（RR）为效应指标。队列研究中两组的差异具有统计学意义（RR=0.40：95%CI：0.18-0.88：P=0.02）。纳入的RCT 两组间的差异也具有统计学意义（RR=0.37：95%CI：0.20-0.67：P=0.001）。

图5 单抗血小板治疗与双抗血小板治疗比较组

2.5 发表偏倚结果 根据 Review Manager 5.4 软件对所纳入的研究生成的漏斗图进行分析，发现双抗血小板治疗组、单抗与双抗血小板治疗比较组左右漏斗图基本对称，提示发表偏倚影响较小，而另两组由于纳入的文献量较小，就没有绘制漏斗图的必要。

2.6 敏感性分析 结果显示，对双抗血小板治疗组、单抗血小板治疗组与双抗血小板治疗组分别逐一剔除单项原始研究后，试验组（暴露组）和对照组（非暴露组）的差异仍具有统计学意义，提示其所得结果较稳定。

3 讨论

阿司匹林和氯吡格雷作为抗血小板药物已广泛应用于心血管疾病的预防与治疗中[24]，针对长期口服抗血小板药物的患者在拔牙前是否需要让其停药这一疑问，患者和医生都存在迫切解决这一问题的需求。在我们临床中常存在长期口服抗血小板药物的患者由于医学知识的匮乏和不对等，面临急需拔牙治疗却不能的困境。这是由于口腔医师考虑到该类患者拔牙后出血并发症的发生不得已选择让患者在拔牙前停用抗血小板药物，且尽管是这样保守的选择依然有负面的一面，即患者将面临发生心血管事件的危险，医生也因此承担相应的责任。同时，双方医学知识的不对等，患者在面临医生让其停止服用抗血小板药物的决定时，可能无法理解，这是医患矛盾产生的根源之一。我们的研究结果对这一问题的解决有一定的帮助。

我们研究结果的主要结论分四部分。一、长期单一服用阿司匹林的患者在拔牙术前不必停药，2020 年范伟伟[25]等的研究显示，继续服用阿司匹林与拔牙术后并发症的发生无关，出血时间会延长，但仍在正常出血时间范围内，与本文结论一致。其纳入了5 篇随机对照试验，其中4篇研究均不在十年内。本文不仅纳入了6 篇随机对照研究研究，还纳入了2 篇队列研究。二、长期单一服用氯吡格雷的患者在拔牙术前没有停药的必要，继续服用并不会导致拔牙后出血发生概率的增加，纳入的6 篇研究结论均支持拔牙术前不停用氯吡格雷，这与本文氯吡格雷组的meta分析结果相符。三、接受阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗的拔牙患者的局部出血并发症显著增加并具有统计学意义。2018 年李琳[26]等和2019 年Michał Zabojszcz[27]等的结论也是使用氯吡格雷和阿司匹林进行双重抗血小板治疗的患者，拔牙会增加其发生局部出血并发症的风险，与本文结论一致。与本文相比Michał Zabojszcz等人只是纳入了3 篇队列研究进行定量合成，缺乏高质量的研究和证据。四、双联抗血小板药物比单一抗血小板药物会增加拔牙术后出血的发生。而且我们发现不少研究证明患者在拔牙前贸然让其停服阿司匹林或氯吡咯雷，可能导致停药反应，加剧心血管疾病短时间的恶化，甚至危害患者的生命。如2008 年Ho PM[28]等观察了药物治疗和经皮冠状动脉介入治疗急性冠状动脉综合征患者停药后90 天内的一系列不良事件，支持了氯吡格雷反弹效应的可能性：2006 年Serebruany[29]等通过比较34 名服用非甾体抗炎药和COX-2 抑制剂即阿司匹林的志愿者的血小板特征与138 名对照者进行了比较，支持了阿司匹林停药后会发生血小板聚集反弹现象。

本文纳入的14 篇研究中患者的平均年龄均在70 岁左右，这些研究对于患者平均年龄的计算采取不同的两种方式：一种是纳入的所有患者的平均年龄；另一种是按不同干预因素分组的患者的平均年龄。但可以得出的结论是，所有患者的年龄均较大，这符合一般多为老年人需要长期服用抗血小板治疗药物预防这符合治疗心血管疾病的实际需求。

此外，因为阿司匹林和氯吡格雷不可逆的血小板抑制作用，停药后止血功能需要恢复即需要骨髓释放的新合成的未抑制血小板替换不可逆抑制的血小板，所以停药时间的不同对本文Meta分析结果可能存在一定的影响。随机对照试验在患者术前停药时间上存在差异，Varghese[14]等和Dinkova[11]等研究中的试验组患者分别是在术前5 天和3 天停药，其余纳入随机对照试验研究试验组患者均为术前7 天停药。田丽娟等以MAADP（ADP 诱导的血小板最大振幅）＞50 mm 作为血小板功能恢复的指标，比较研究得出在凝血功能方面术前停服氯吡格雷5 天和7 天不存在统计学上的差异[30]。C Li[31]等的研究通过比较试验组15 名服用7 天的阿司匹林325mg/d（进行连续的血液取样，直到血小板功能测试结果正常化）和对照组36 名每天服用同样剂量的阿司匹林得出在阿司匹林停药4 天后血小板聚集就达到正常水平。本Meta 分析仅Dinkova 等的研究是在术前3 天停药，且例数较少，所以我们进一步统计分析，剔除Dinkova 等人的研究发现Meta 分析结果是稳定的，不影响本文Meta 分析结果。

研究的局限性在于：①结局指标仅借助了Iwabuch[8]等提出的标准，未考虑出血时间等；②研究的抗血小板药物仅限于阿司匹林和氯吡格雷，而没有囊括其他相对常见的抗血小板药物如替格瑞洛、普拉格雷等；③各研究试验组（暴露组）与对照组（非暴露组）阿司匹林或氯吡格雷服用剂量和辅助止血措施等信息不完全统一或部分缺失。

4 结 论

综上所述，本文Meta 分析结果表明，拔牙术前不停用阿司匹林或氯吡格雷并不会增加术后出血并发症的发生，但双联抗血小板治疗会增加拔牙术后出血并发症的发生,双联抗血小板治疗较单一服用氯吡格雷或者阿司匹林更会导致拔牙术后出血并发症的发生。所以对于长期服用阿司匹林或者氯吡格雷单一药物的患者，我们建议通过加强术前预防措施及术后止血措施从而拔牙前可以考虑不停药，但对于长期进行双联抗血小板治疗的患者则需慎重考虑能否停药以避免拔牙术后出血并发症的发生。本文存在一定的局限性，结果仍需审慎对待。