紫草素通过调节代谢途径抗癌的研究进展

褚宇航 朱丽 叶宝彬 黄助

摘要：肺癌、肝癌、乳腺癌、胃癌、食道癌、结肠癌等癌症是我国发病率较高的几种癌症。现阶段，对癌症治疗的主要方式仍然为手术、化疗、放射疗法等。临床常用的化疗药物不仅有强烈的胃肠道反应，而且长期使用化疗药物易导致患者产生耐药性，使得药物疗效逐渐降低。中医药治疗癌症的效果逐渐得到证实。本文主要综述紫草素通过调节代谢途径抗癌的研究进展。

关键词：紫草素；肝癌；肺癌；骨肉瘤；子宫内膜癌

紫草最早记载见于《神农本草经》，性寒，具有清热、解毒等作用[1]。迄今为止人们发现紫草的主要化学成分有紫草醌类、单萜苯醌类及苯酚类、生物碱类、酚酸类等多种具有生物活性的化合物。据以往研究表明，紫草素的主要有效成分之一为萘醌類化合物，目前已被证明有良好的抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗氧化等作用[2]。研究表明，紫草素具有抗癌作用[3]。

1紫草素调节肝癌细胞代谢途径

紫草素能够抑制多种肝癌细胞增殖，并呈剂量—时间依赖性，紫草素通过下调Hep G2和Huh-7肝癌细胞中SP1的含量，减少表皮生长因子受体的转录来抑制肝癌细胞的转移和增殖[4～5]。杨威[6]研究表明，紫草素在短时间内上调了Hep G2肝癌细胞中线粒体生物合成相关蛋白的表达，同时增加线粒体数量以维持线粒体稳态，但是无法缓解氧化损伤，导致细胞内活性氧持续增高，进而导致细胞发生线粒体途径的凋亡。武向丽[7]用Hep G2肝癌细胞建模荷瘤小鼠的体内实验表明，紫草素能够上调移植瘤组织caspase-3， Bax蛋白并下调BCL-2蛋白，提高Bax/ BCL-2比值。在HCC肝癌细胞中，紫草素能够下调抗凋亡蛋白BCL-2，同时也抑制了糖酵解的过程[8]。双重作用表明，紫草素能够抑制HCC肝癌细胞移植裸鼠的肿瘤生长。

2 紫草素调节肺癌细胞的代谢途径

我国恶性肿瘤发病率逐年上升，在所有恶性肿瘤中，肺癌的发病率和死亡率均位居首位[9]，肺癌防治已成为我国恶性肿瘤防控面临的重大挑战。何刚[10]等研究表明，紫草素能以剂量依赖的方式抑制整合素家族的蛋白表达水平。且整合素家族和细胞的粘附、增殖、转移密切相关，由此可知，紫草素可通过下调H292肺癌细胞中整合素家族，表达含量来抑制癌细胞的增殖和转移。刘晓莉[11]等人用肺癌A549建立的荷瘤小鼠模型也证明，紫草素可上调肺癌A549细胞内的细胞色素C、Bax、cleaved-caspase-9和cleaved-caspase-3蛋白含量，显著降低抑凋亡蛋白BCL-2的含量，从而诱导细胞内线粒体凋亡进而导致癌细胞凋亡。紫草素可通过诱导线粒体凋亡、调节整合素家族的蛋白质水平抑制肺癌细胞增殖扩散。

3紫草素调节骨肉瘤细胞代谢途径

骨肉瘤是最常见的多发于间叶组织的原发性恶性骨肿瘤，且整体生存率很低[12]。Zeze Fu[13]等研究表明，紫草素能够迅速对骨肉瘤细胞起到杀伤作用，这是由于紫草素通过上调RIP1和RIP3的坏死途径诱导K7骨肉瘤细胞死亡。Chang[14]等发现紫草素能够通过促进ROS的产生，增加EPK的活性，降低BCL-2基因的表达来诱导143B人类骨肉瘤细胞凋亡。缪明星[15]等人研究表明，紫草素能特异性地诱导人骨肉瘤U-2 OS细胞中ATF4 蛋白的表达，促进细胞死亡，降低细胞存活率。杨志强[16]的实验表明，紫草素可降低U2OS骨肉瘤细胞组织中p-AKT和Ki67的表达，诱导细胞凋亡。邓必勇[17]利用紫草素为原料，合成了天然紫草素衍生物SYUNZ-7，在天然紫草素衍生物SYUNZ-7对MG-63人骨肉瘤细胞荷瘤小鼠的作用过程中，天然紫草素衍生物SYUNZ-7使MG-63人骨肉瘤细胞周期停滞在S期，进而起到抑制骨肉瘤细胞增殖的作用。

4紫草素调节子宫内膜癌细胞代谢途径

子宫内膜癌在我国居女性生殖系统恶性肿瘤的第二位，且发病率呈上升趋势[18]。刘亚楠[19]等研究发现，紫草素以剂量依赖的方式下调促增殖蛋白CyclinD1表达，上调促凋亡蛋白Cleaved-caspase-3表达，抑制HEC-1B子宫内膜癌细胞增殖，诱导细胞凋亡；紫草素以剂量依赖的方式下调MRP1蛋白表达，并提高HEC-1B细胞对顺铂的敏感性。余思云[20]等研究显示，紫草素能够降低Ishikawa细胞内pAkt蛋白的表达，上调其下游蛋白Bax，下调BCL-2蛋白的表达，同时证明紫草素的抗子宫内膜癌作用是通过抑制细胞中PI3K/Akt信号通路的Akt的磷酸化，继而影响Akt下游基因BCL-2和Bax的蛋白表达，从而发挥其促凋亡作用。说明紫草素对子宫内膜癌能起到较好的抑制转移和诱导凋亡的作用。

5紫草素调节膀胱癌细胞代谢途径

膀胱癌的发病机制目前尚未具体阐明，内在遗传因素与外在因素均有作用[21]。方武[22]等研究紫草素对膀胱癌细胞T24增殖抑制作用发现，紫草素可以在体外抗T24细胞增殖，抑制T24细胞中COX-2mRNA的表达，通过COX-2途径发挥抑制膀胱癌增殖作用。另有研究体外培养膀胱癌T24细胞增殖后加入紫草素，通过Western blot实验检测T24细胞中半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶3/9与基质金属蛋白酶2/9的表达。结果表明，T24细胞迁移与侵袭能力显著降低，T24细胞中Caspase-3、Caspase-9、MMP-2与MMP-9的蛋白表达水平均显著升高。说明紫草素能够抑制膀胱癌T24细胞增殖、迁移与侵袭，并促进凋亡。

6紫草素调节胰腺癌细胞代谢途径

胰腺癌是全球公认的“癌中之王”，发病率和死亡率均居恶性肿瘤前十。目前中文数据库中较少有关于紫草素对胰腺癌体外培养的作用机制实验。有研究发现，紫草素对胰腺癌细胞Bxpc-3具有明显的生长抑制作用且具有时间剂量依赖效应。紫草素通过上调Beclin-1和LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的表达来增加胰腺癌细胞Bxpc-3的自噬活性，从而达到抑制胰腺癌细胞的增殖作用。

7紫草素调节胃癌细胞代谢途径

胃癌是常见的消化系统恶性肿瘤之一。在世界范围内，胃癌居恶性肿瘤发病的第5位，居恶性肿瘤死亡的第4位，给患者及家庭带来沉重的负担。有研究通过体外培养人胃癌MGG803细胞并加入不同浓度的紫草素后，利用PCR和WB技术检测胃癌细胞中信号传导和转录激活因子３（signaltransducer and activator of transcription，STAT3）的总蛋白（t-STAT3）、磷酸化STAT3（p-STAT3）及基质金属蛋白酶2（MMP2）的mRNA和蛋白表达情况。结果表明，紫草素可通过抑制STAT3的磷酸化抑制胃癌MGG803细胞的迁移能力。另有研究发现，在体外培养的情况下，紫草素可显著抑制人胃癌BGG-823细胞增殖，使细胞周期阻滞于G0/G1期，促進其凋亡。其机制可能与上调人胃癌BGG-823细胞PTEN蛋白表达和下调CyclinD1蛋白表达相关。

尽管目前紫草素尚未应用到临床，但在相关实验中已经取得良好效果。除上述较常见的癌症外，紫草素在诱导TE-1人食管癌细胞、肠癌细胞凋亡具有明显作用，还能提高人大肠癌HT29 细胞奥沙利铂化疗敏感性；紫草素还可提高结肠癌细胞内ROS水平，最终诱导结肠癌内线粒体凋亡的作用。随着对紫草素研究的不断深入，人们逐渐发现紫草素除具有抑制癌细胞增殖或诱导癌细胞凋亡等常规作用外，还有对癌细胞增敏的作用。紫草素具有提高人大肠癌HT29 细胞奥沙利铂化疗敏感性的药理学作用，其作用机制可能与紫草素阻滞细胞周期进程而抑制人大肠癌HT29 细胞增殖、调节凋亡相关蛋白表达而促进其凋亡有关。紫草素对5-氟尿嘧啶和奥沙利铂的化疗增敏作用与活性氧积累和线粒体膜电位去极化相关。还有研究发现，紫草素对A549人肺癌细胞可通过激活JNK，抑制STAT3和AKT的激活，增强trail诱导的细胞凋亡，从而导致抗凋亡蛋白的减少，最终诱导外部凋亡通路。但也有相关研究表明，紫草素也具有一定的毒副作用。

8展望

今后可从以下几方面继续深入研究紫草素：（1）探究紫草素的毒副作用；（2）建立更多的动物模型进行研究，现阶段的研究多停留在体外研究阶段，只有建立更多的动物模型进行全面的临床试验，才可以更全面的评判紫草素作用；（3）对紫草素衍生物的抗肿瘤研究，以往部分研究显示，紫草素衍生物比紫草素具有更好的抗肿瘤作用，且对细胞副作用更小。因此，可考虑筛选部分可靠的紫草素衍生物进行抗肿瘤作用研究；（4）紫草素的增敏作用，目前国内外已有部分学者进行此项研究，但体外实验多，体内实验少，描述现象部分多，探究机理部分少。

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