Cobb综合征的病因及诊疗进展

王文静 霍然

[摘要]Cobb综合征（Cobb syndrome，CS），也称为节段性脊柱血管畸形综合征或脊柱节段性血管瘤病，是涉及同一体节的皮肤、软组织、脊柱以及脊髓的血管异常的罕见神经皮肤综合征。临床表现为逐渐加重的肢体麻木无力，常伴有疼痛，在查体时发现皮肤表面的血管畸形。由于其罕见性及其临床症状的复杂性，在临床上容易误诊或漏诊，给诊疗带来了挑战。该文总结归纳了近年来CS的研究进展，从病因、临床表现、诊断和治疗等方面进行概述，并通过分析该病常见的皮肤症状，为该病的早期诊断提供参考。

[关键词]Cobb综合征；病因学；基因；诊断；血管畸形

[中图分类号]R732.2    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2023）03-0185-04

Abstract： Cobb Syndrome （CS）， also known as one of a class of Spinal arteriovenous metameric syndrome （SAMS）， is a rare neurodermal syndrome involving vascular abnormalities in the skin， soft tissue， spine， and spinal cord of the same metamere. Clinical manifestations include gradually increased limb numbness， often accompanied by pain， and skin vascular malformation or hemangioma. Because of its rarity and the complexity of clinical symptoms， its easy to be misdiagnosed or undiagnosed， which brings challenge to diagnosis and treatment. This review summarizes the research progress of CS in etiology， clinical manifestations， diagnosis and treatment， and provides references for the early diagnosis by analyzing the common skin symptoms of this disease.

Key words： Cobb syndrome; etiology; gene; diagnosis; vascular malformation

Cobb綜合征（Cobb Syndrome，CS），也称为节段性脊柱血管畸形综合征或脊柱节段性血管瘤病，旧称为皮肤-脊膜-脊柱血管瘤病，是一种罕见的神经皮肤综合征，其特征是涉及同一体节的皮肤、软组织、脊柱以及脊髓的血管畸形。目前认为CS是一类非家族性先天性疾病，偶有多个近亲发生皮肤血管畸形的家族[1]。1887年，Gaupp首次报道了该病，1915年，Cobb在1例脊柱血管瘤合并葡萄酒色斑病例中对该病进行了总结[2]。CS由于其罕见性及临床症状的复杂性，容易被误诊或漏诊，给诊疗带来了挑战，而神经症状如肢体麻痹、瘫痪等一旦出现，往往表明椎管内血管瘤或血管畸形已经压迫重要神经甚至破裂出血，此时已错过了最佳治疗时机，往往危及生命。本文总结归纳了近年来CS的研究进展，从病因、临床表现、诊断和治疗等方面进行概述，并通过分析该病受损皮肤表型，为该病的早期诊断及治疗提供参考。

1  流行病学

由于缺乏对CS的认识，目前该病的发病率尚不明确。国际及国内有关文献多为文献回顾或病例报道。随着节段性脊椎动静脉畸形类疾病的提出，有学者将CS列为该类疾病中的一种特殊类型的同时涉及脊椎、骨骼及皮肤的节段性脊椎血管畸形综合征[3-4]。在确诊为CS且临床资料较完善的100多个病例中，男性患者多于女性，男女比约为1：0.68；首次发病年龄2个月～48岁，发病年龄可能与血管畸形的位置、类型及病灶大小有关；多为慢性起病，表现为进行性的肢体麻木无力或背部疼痛，就诊时往往已达到自身忍受阈值，少数患者因突发偏瘫急症就诊，可能与外界机械刺激造成脊椎受损有关；病程1 d至38年，多数患者为3个月到半年，未自行缓解[5]。然而该病的实际发病率可能要高得多，且在18岁以下患者中的罕见诊断可能与该病长期无症状有关，患者往往忽视皮损[6]。

2  病因及发病机制

CS是一种先天性的神经皮肤综合征，无家族聚集倾向[7]，该病的确切病因尚无定论，目前主流观念认为，来源于胚胎特定横断面（节段）的神经嵴和中胚层细胞最终支配身体的相同区域[8-9]，而神经嵴和胚胎细胞发生体细胞突变和迁移紊乱形成了CS各组成部分之间的共同联系[10]。

胚胎学研究表明，血管的发育分为血管发生和血管生成两个不同阶段。血管发生是指起源于中胚层的前体细胞如成血管细胞进行原位分化，形成血管内皮细胞，之后分化完成的血管内皮细胞组装成原始的血管[11]。而血管生成是指原始血管通过内皮细胞的出芽及分支，经过延伸和重塑形成新血管网的过程[12-13]。1995年，Risau等[14]发现，血管网的血管内皮细胞都来源于中胚层细胞，但是血管中膜则起源于神经嵴细胞。因此，如果神经嵴细胞或临近的中胚层细胞在迁移前，即胚胎发育的前3周发生体细胞突变，就可能导致节段性分布的血管畸形或血管瘤[10，15]。2003年，Wong等[16]提出根据胚胎发生体细胞突变的体节不同将CS分为CAMS 1-3，以便明确突变基因与表型位置的关系。

基因学研究表明，Hox基因在神经嵴和胚胎细胞的迁移过程中发挥重要的位置调控作用[17-19]。Hox基因编码的特异性DNA-结合蛋白中可以沿着胚胎的多个轴向重叠分布，实现了胚胎发育的时间和空间的有序激活，即Hox密码[20]。Hox基因的成簇出现和空间共线性是机体沿轴向分布和决定体节结构（如脊椎、消化道、四肢等）的关键[21]。其中，HoxC 5-8基因主要调控躯干的轴向发育[22]。有研究指出，Hox基因在体节性头面部动静脉畸形综合征（Cerebrofacial arteriovenous metameric syndrome，CAMS）的形成中起到了促进疾病发生发展作用[23]，而该基因在与CAMS相似的CS的发病过程中发挥怎样的调节作用需要进一步科学研究。2020年，Emily等[24]在一确诊病例的体表葡萄酒色斑中检测出了KRAS突变，该突变主要影响MAPK/ERK信号通路途径[25]，给予患者曲美替尼（MEK抑制剂）靶向治疗6个月后，患者脊椎内的病灶血流量降低了75%，临床症状也得到了改善[26]。随着基因学研究领域的发展，后续的发现将有助于对这类罕见病进行准确的临床和分子诊断，为患者把握恰当的治疗时机和方式。

3  临床表现及辅助检查

CS的病理表现是椎管内外多层组织被节段性侵袭，病变节段内的脊髓、硬脊膜、椎体、椎旁肌肉和皮肤都可能检出血管瘤或血管畸形的侵袭，因此，该病的临床表现复杂多变[27]。本文总结归纳了既往文献中临床资料较完善的CS病例的临床表现（见表1），其中胸段为脊椎病变的主要位置，其次是颈段、腰骶段，尚有部分病例涉及多个脊椎段，以其最大病灶所在位置划分节段。临床上CS多为慢性起病，表现为逐渐加重的肢体麻木无力，常伴有疼痛；病变若发生在颈段，则表现为四肢或仅有上肢的异常，而胸段及腰骶段多表现为下肢异常。少数患者可表现为急性症状，如恶心呕吐、快速进行性的肢体麻痹进而瘫痪，为脊髓内畸形血管破裂出血所致。但多数患者因慢性的神经症状就诊，在查体时发现皮肤表面的病损，其中葡萄酒色斑的发生率最高，其次为静脉畸形、血管瘤，极少数患者还表现为淋巴管畸形、血管脂肪瘤或血管角皮瘤。另外，脊椎病灶发生在颈段、上胸段的患者，还可能伴有呼吸系统相关的疾病如劳力性呼吸困难、限制性肺病等，以及心力衰竭、心律失常等心脏疾病，极少数病例出现生长受限、凝血功能障碍，推测这些症状可能与病灶外高流量的供血动脉和病灶内的畸形血管有关，前者使心输出量增加，加大了心肺负荷，而后者因对血小板的捕获增加、纤溶系统亢进，造成了消耗性凝血。当脊椎病灶位于腰骶段时，还可能因扩张的动静脉畸形压迫骶神经造成大小便失禁，经过治疗解除压迫后一般可恢复。

对于疑似病例，应行电子计算机断层扫描（Computed tomography，CT）、磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）或数字减影血管造影技术（Digital Subtraction Angiography，DSA）。少数患者可伴有充血性心力衰竭、凝血功能障碍等，应及时行心脏超声及血常规、凝血检查。随着基因学检测的发展，进行基因测序检测相关突变基因，监测相关下游分子，这对该病的诊断及治疗具有指导意义。

4  诊断与鉴别诊断

目前CS的诊断主要依据影像学检查，当患者具有以下五个因素中的三个或三个以上时，即可被诊断为CS：①髓内血管畸形；②椎管内硬脊膜外血管畸形；③椎体血管瘤：④椎旁组织血管瘤；⑤皮肤或皮下组织血管畸形、血管瘤或咖啡斑[40]。此外，由于缺乏对髓内畸形血管的基因分子学的检测，目前与该病相关的致病基因尚不明确，仅有1例CS患者的体表血管畸形被检测出了KRAS的体细胞突变[24]，該突变是否为CS的致病突变需要进一步研究。

影像学检查作为诊断CS的主要手段，可以有效识别深部的血管畸形[41]。其中，CT用以诊断椎体是否受累挤压变形，MRI/MR血管造影则可以全方位准确地检测脊柱血管病变[42]。畸形血管多为高流量的动静脉畸形或动静脉瘘，在MRI T2加权图像上显示为多个扩张和曲折的流动血管，采用稳定状态采集的快速成像或3D涡轮自旋回声可以清晰显示畸形血管的结构、层次和位置[43]。MR及CT血管造影有助于标记畸形血管的早期静脉填充和分流情况，同时反映脊髓的信号变化，如脊膜内水肿和继发的脊髓受压、缺血[44]。DSA目前是定位以及确诊脊髓血管病变的金标准，动态显示从供血动脉显影至畸形血管团染色再到静脉引流的全过程，有助于规划治疗策略，并且可以直接通过栓塞来达到闭塞畸形血管团的目的[45-46]。

对于背部及会阴区的红斑，除了Cobb综合征外，还有一些整形外科及皮肤科的疾病也存在这种表现，应注意相关的鉴别诊断：①脊髓栓系综合征，由于脊髓张力异常增加而引起的运动和感觉神经元功能障碍的症状和体征，其临床表现因年龄和病因而异，包括隐匿性脊柱裂、疼痛、排尿障碍、下肢骨骼畸形、脊柱侧弯以及肛门、直肠畸形。还有很多病例有皮肤红斑的情况发生，表现形式多样，如血管瘤、皮肤窦道、皮肤凹陷、肿块、不对称的臀沟或腰骶部皮肤附属物。通过MRI可以清楚地看到病变深层并明确诊断；②Lumbar综合征，其临床表现为下肢血管瘤皮损，泌尿生殖系统的异常和溃疡、脊髓疾病、骨骼畸形、肛门直肠畸形，动脉和肾脏异常等。MRI、生殖系统和肛门的形态检查以及肾脏超声，可诊断Lumbar综合征。

5  治疗

CS的治疗十分复杂，需要神经外科、整形外科、皮肤科、儿科和心内科等多学科联合管理，由于缺乏对病因的完整认识，目前尚无统一的管理指南，主要是对症治疗。

脊椎病灶内的血管畸形（动静脉畸形和动静脉瘘）因其血流丰富，且多为重要动脉供血，因此容易发生脊髓缺血、病灶处出血，严重者可造成永久性瘫痪甚至危及生命。临床上现多由神经外科对畸形血管团进行栓塞治疗（栓塞材料包括液体粘合剂N-丁基-氰丙烯酸酯、弹簧圈或球囊等），但有部分患者的栓塞血管再通，导致疾病复发。因此，栓塞治疗合并手术切除才有可能达到临床治愈[41]。此外，当畸形血管团无法完全切除，而患者的压迫症状如肢体疼痛、麻痹等严重时，可通过椎板下减压术缓解。皮肤或皮下组织的血管畸形、血管瘤等，往往对患者的外观造成影响，发生在肢体的血管畸形还可能影响患者的肢体功能，因此需要积极的治疗。对于体表的葡萄酒色斑，可行脉冲染料激光治疗或光动力治疗；对于血流信号较丰富的血管瘤或脉管畸形，可行经皮硬化治疗或介入栓塞治疗。口服药物包括普萘洛尔、糖皮质激素、华法林以及曲美替尼[24，32，34，36]，在服药患者中可有效降低病灶血流、减轻疼痛，但因应用病例数甚少，疗效及安全性不明确，需要进一步临床验证。

6  預后

CS的预后因畸形血管的位置和大小、症状、治疗和康复训练的质量和时间而异。大多数及时治疗的患者，临床症状都有所改善，经过康复治疗后基本恢复正常，但有些患者由于误诊、治疗不及时或伴有严重并发症而预后不佳。因此，增加临床工作者对该病的认识，对就诊患者做出正确的诊断十分关键。绝大部分患者因神经症状就诊，此时脊椎内的畸形血管已经压迫周围重要组织、神经或出血，错过了最佳治疗时机。在存在皮肤病变的情况下，CS的诊断并不困难，因此，在儿童和青年皮肤血管瘤病患者中宜采用MRI检查以排除脊髓动静脉畸形，对于可疑病例，应行MR/CT血管造影或选择性脊髓血管造影明确诊断。

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[收稿日期]2021-12-09

本文引用格式：王文靜，霍然.Cobb综合征的病因及诊疗进展[J].中国美容医学，2022，32（3）：185-188.